世界生物医药产业发展动态

2020-04-25 10:34:01 caoyu 25

图片关键词

图片关键词



世界生物医药产业发展动态


一、世界生物医药产业总体发展态势

(一)前沿技术频现突破,颠覆性成果不断涌现

近年,生物医疗技术领域进人加速发展期,颠覆性成果不断涌现。其中,肿瘤免疫治疗、基因编辑、干细胞、脑科学技术等方向研究炙手可热,人工智能在生命科学研究与医疗健康中的应用也日趋频繁。

1.肿瘤免疫获诺奖,打破常规癌症治疗模式

癌症治疗在过去的十年里发生了翻天覆地的改变--免疫治疗正在彻底改变癌症治疗。作为免疫治疗的明星,免疫检查点抑制剂(ICIs)的先驱开拓者在2018年被授予了诺贝尔生理学/医学奖。肿瘤免疫疗法打破了常规癌症治疗模式,使得患者生存率大幅度提升,其中包括转移性的黑色素瘤、非小细胞肺癌、白血病、肾癌、膀胱癌以及霍奇金淋巴瘤等。目前肿瘤免疫的关注热度高涨,研究热点主要集中在新靶点、新靶细胞、联合应用、适应证拓展以及肿瘤微环境改善等。

2.基因编辑技术日趋成熟

过去十年,基因编辑技术的进展使得精确改变活细胞内脱氧核糖核酸(DNA)编码成为可能,人类可以改变目标基因,删除或加入特定DNA片段等。尤其是CRISPR-Cas9技术,自问世以来,就有着其他基因编辑技术无可比拟的优势。2018年1月,美国国家卫生研究院(NIH)宣布将在今后6年内,拿出1.9亿美元投入“体细胞基因组编辑”计划,旨在开发安全有效的人类基因组编辑工具,致力于将这项革命性技术应用于治疗人类患者。

3.干细胞正在颠覆传统医学

干细胞研究与人类健康关系密切,其最直接的作用就是用于疾病治疗。如今,干细胞生物学的研究与应用几乎遍及生命科学和生物医学领城,成为国际医学前沿重点研究领城,干细胞技术给-些现有医疗手段无法治愈的疑难疾病带来希望。2018年,日本科学家实现突破,在全球范围内首次利用诱导多能干细胞(iPSe)治疗帕金森病患者等。

4.人工智能应用不断融入生命健康研究

人工智能已成为新--轮科技与产业革命的核心驱动力,是未来数十年人类社会发展进步的重要支撑。据埃森哲(Accenture)的报告预测,到2026年,大数据与医学和制药领域的机器学习相结合将产生每年1500亿美元的惊人价值。人工智能(AI)工具将帮助研究人员、医生和监管人员做出更好决策、优化创新以及具有提高研究和临床试验效率的潜力。2018年,科学家运用人工智能实现了预测病毒宿主和传播媒介,模拟大脑中的网格细胞等。

(二)健康需求驱动行业快速发展,数据和外部创新成为新增长点

《德勤2019年全球生命科学展望》报告显示,从全球医疗健康层面看,推动支出大幅增长的原因在于人们预期寿命的延长、传染病防治的成功、非传染性疾病持续增多以及数据支出的增加。预计到2022年,全球每年医疗健康支出将大幅增加至10万亿美元以上。其中,未来几年,医药行业的增长动力来自关键医疗需求未满足领域的新疗法开发以及全球新的定价政策,增加药品的可及性。预计2018-2022年间,医药行业的增长率为6.5%,这比2011-2017年的增长率1.2%大幅提高,到2022年全球医药部分支出预计将达到1.2万亿美元,占到医疗健康行业总额的10%左右。从治疗领域看,肿瘤仍将继续占据首要位置,紧随其后的是糖尿病、风湿病以及抗病毒领域。罕见病有望成为提高医药收人的关键领域,预计到2024年,罕见病治疗药物的销售额有望实现翻番,将占处方药总销售额的20%。报告还预计CAR--T疗法和基因疗法将成为该行业的重要推动因素。

另外,数据正迅速成为生命科学领域全新增长点,数字化为未来构建新的商业模式,随着在真实世界医护环境下获得的大数据的增长和对这些数据越来越有效和深人的整理分析,真实世界数据(real world data)在医疗健康产业中的应用也越来越广泛。而医药公司面临专利到期、仿制药和生物类似药竞争、新药管线薄弱以及技术需求不断增长等问题,使得外部创新可能成为制药界的战略重点。未来几年内,主要医药公司将从交易外包关系转向更具战略合作关系的生物制剂模型、数据驱动的临床创新和新型制造能力。医药公司还将外包各种专业技术,如人工智能、机器人和认知自动化以及云计算,通过外包这些领域,医药公司可以提高效率,降低成本,缩短临床试验时间。

(三)新药研发趋势逐渐发生改变

药物研发及应用取得成功的关键因素在于疾病发病机制(分子及细胞层面)、诊断(器官和/或个体层面上的医疗实施方案)以及治疗(通过治疗在分子水平调节临床表现)三者的无缝衔接。全球新药研发投人呈现持续增长的趋势,基础研究的快速发展带动药物研发取得了长足的进步。2006-2018年,全球各大跨国制药企业研发投人逐年增长,占整个营业收入比重高至20%,低至百分之十几。此外,新药研发呈现靶点与疾病治疗领域的研发策略转变等新特点。

1.药物靶点与疾病治疗领域研发策略转变

药物的发现及靶点发现是一个高复杂度、高成本且具有很多不可预知性的过程。随着人类对于疾病机制认识的深人以及重大生命科学问题的阐明,现有成功药物、药物有效靶点、表型上的效应及疾病特征间的关联将有助于新一代药物的高效研发。制药界仍面临着巨大的挑战,包括理清基因与药物靶点间的重要关系、选定靶标并建立一套体系用于研究蛋白复合物、亚基、可变剪接体等,这些对最终确定有效的药物靶点时至关重要。

目前,G蛋白偶联受体(GPCR)家族、离子通道家族、蛋白激酶家族及核激素受体家族为药物研发热点,四者在所有人类靶点蛋白里面占到近一半。从另一个角度看,考虑到每个靶点蛋白可能对应多种药物,以上热点家族相关小分子药物占比高达70%。在过去十年间,优势成药家族,例如G蛋白偶联受体(GPCR)、核受体及电压门控性离子通道(VCIC)等蛋白家族依然保持着在药物靶点领域的优势。该领域的重要变化发生在蛋白激酶家族及蛋白酶家族,以两者为靶点的获批药物占比翻番。一些原本相对弱势的靶分子家族出现持续性的增长,表明行业在药物发现领域的创新能力也不断提高。

在多种因素下,能够制定高价、用于中等或小规模患者群体的药物上市极大地影响了制药公司研发投资的方向。首先,罕见疾病药物或靶向癌症治疗的临床试验比获得糖尿病、心脏病等药物批准所需的大型试验要小得多。其次,不需要庞大的销售队伍来推广这些药物。最后,药物定价十分有吸引力。以辉瑞为例,该公司在抗生素、心血管疾病和神经科学方面有雄厚基础,研究方向集中在抗肿瘤、免疫、肝病、罕见疾病和疫苗等临床需求大,且一种有效药物可以维持高价格的治疗领域。

2.美国FDA新药批准数量创新高,研发驱动力持续

2018年,美国食品药物管理局(FDA)共批准62个新药,其中59个为新分子实体(NME),打破过去20多年的最高纪录(1996年53个)。与以往新分子实体主要集中在肿瘤学领域不同,2018年是有史以来第一次大多数新分子实体用于治疗罕见病,59个中33个是孤儿药。对这59个新分子实体的商业前景进行分析,其中16个新分于实体的预明销售峰值或将突陂10亿美元路人“重确产品”行列。2018年获批新药中不乏多款“同类第一”(first-in-class)的创新疗法,合计占获批药物总数的34%。如果按照新药上市第5年的销售总额计算,2017年批准的新药商业滑力仍然最大,预计2018年批准的新药在美国市场上市第5年的销售总额将达到240亿美元,这表明生物制药公司的研发动力仍处于良好状态(图1)。

图片关键词

1 2009-2018年美国FDA新药批准数量及上市第5年的销售总额

说明:2010年辉瑞、诺和诺德、安进;2011年强生/拜耳、迪生元/拜耳;2012年百时美施贵宝/辉瑞、吉利德;

2013年吉利德、百健;2014年百时美施贵宝、吉利德;2015年福泰、辉瑞;2016年罗氏、吉利德、艾伯维;

2017年罗氏、赛诺菲;2018年吉利德、吉瓦制药

资料来源:美国食品药物管理局

(四)资本市场对行业的热度持续走高

1.股市IPO融资与市值双增长,推出新的上市规则

德勤(Deloitte)生命科学与医疗团队2019年发布的名为《资本市场回顾与展望一创新药驱动下的医药与生物科技行业》的报告显示,资本市场对于生物医药正高度关注。一方面,医药及生物科技企业的首次公开发行(IPO)持续增长。以美股、中国A股及港股市场口径统计,2018年全球医药及生物科技行业通过首次公开发行的企业共计74家,募集资金总额达115亿美元,两项数据均创十年来新高,2019年开年以来势头未减。另方面,医药及生物科技板块总市值持续提升。近十年来,美股、中国A股及港股市场生物医药公司市值均呈现快速增长趋势,复合年均增长率分别为12%、7%及15%,中国A股及港股增长率均超过美股。但从总规模来看,美股生物医药板块规模远超A股和港股市场(图2)。

图片关键词

2 2009-2018年美股、中国A股及港股生物医药行业IPO融资规模

资料来源:德勤研究

2018年4月,港交所推出新上市规则:允许尚未盈利或未有收人的生物科技公司赴港上市。港股新政不仅为生物科技公司提供了更有吸引力的融资平台,同时为生物科技公司背后的投资人提供了在香港资本市场更早期的上市退出渠道。新政实施后,一系列从事创新药研发的生物科技公司得以登陆港交所。2018年底,上海证券交易所开始设立并试点科创板,通过在盈利状况、股权结构等方面的差异化安排,重点鼓励生物医药在内的6大领域企业在科创板上市。

2.行业风投融资规模进一步扩大

据专业研究机构动脉网蛋壳研究院发布的(20142018新医药领域投融资数据报告》显示,2011-2018年全球生物医药行业的细分领城投融资市场中分子诊断、精准医疗和生物药企3类占据主体部分、疫苗、技术服务、原料等则还来发现“发力点”。2018年是生物医药领域又一关键转折点。基因检测是生物医药领域中出发最早、发展最快,但增速放缓、面对新瓶颈的细分行业,而免疫治疗和基因治疗在近年获得大笔融资,成为新的关注点。免疫治疗和抗体/靶向药物正星现指数级发展。2018年,免疫治疗行业融资总额增长84.8%,抗体/靶向药物则是121.1%。此外,基因治疗全年融资总额增长高达428.8%。

2018年在生物医药领域总共发生451起投融资事件,融资金额总计174亿美元。2018年不仅平均融资金额有所提升,超大额的融资案例也有所增加。2018年的平均融资规模为4270万美元,相比2013年的1260万美元,增长3.5倍。A轮及以前的投融资事件占比再次回升,这其中包括大量以生物药和精准医疗为主营业务的生物医药企业。目前,生物医药领域的投融资事件仍然集中在A轮及A轮之前,但投融资轮次有逐步向后移动的趋势。国内外资本市场在生物医药领城的关注重点各有侧重,中国更关注生物药企和分子诊断,而国外则对精准医疗更有兴趣,近两年中国资本市场也在向精准医疗方向发展,并可能延伸成为新的投资风向。

3.行业并购交易保持增长趋势

随着一系列生物科技公司在肿瘤、罕见病、基因治疗等领域取得重大突破,医药及生物科技行业的并购活动也进入活跃期。近年,大型和变革性并购成为生物医药行业的主流,2019年,这-趋势还在延续。2019年1月,百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)与新基制药(Celgene)达成740亿美元的收购协议,成为迄今为止行业内金额最大的并购案。随后,罗氏宣布以43亿美元收购Spark Therapeutics,礼来宣布以80亿美元收购Loxo。2019年以来,顺繁的并购使得当年前两个月行业并购金额即达到2018年全年的57%,预计2019年全年并购规模将进一步提升。

大型医药企业并购生物科技公司成为推动并购市场主要动力。2014年至今,全球医药及生物科技行业并购前十大交易的收购方有全球排名靠前的辉瑞、武田、BMS、Shire、艾伯维(AbbVie)等以及以色列仿制药巨头梯瓦(Teva)。规模较大的并购交易大多数集中于新药研发领城。通过频繁并购,并购方可以实现产品多元化,增强自身创新能力,扩大业务覆盖范围,加深业务全球化,进入新业务领域等。此外,制药企业开始表现出对中型战略收购的兴趣,这类收购可以补充公司的核心和非核心资产的流失,罗氏、强生、辉瑞等世界级大药企都在通过并购的方式向新兴领城布局(图3)。

图片关键词

3 2009-2019年全球医药及生物科技行业并购交易金额及数量

(五)企业格局处于变化调整中

1.拥有在研项目的药企数量呈现增长

据国际知名咨询机构Informa Pharma Inelligence公司统计,全球拥有在研药物项目的药企数量,近年来一直呈现增长态势,从2001年的1198家增至2019年的4323家。2019年全球药企数量较2018年增加189家,增幅达4.6%,与2018年3.3%的增幅相比,呈现小幅回升,但与2015--2017年8%以上增幅比仍有差距。制药公司数量的增长,主要依赖于新成立研发公司的增加。2018年中,全球新成立的制药研发公司数量为722家,远高于2017年的670家,且与2016年保持的最高纪录750家较为接近。但是,2019年实际新增企业数量仅为189家,这意味着,过去一年中,有533家公司因并购、注销等原因消失,2019年处于活跃状态的制药研发公司净增加数量,占新增制药研发公司数量的比例仅为26.2%(图4)。

图片关键词

4 2001-2019年全球拥有在研项目的制药公司数量变化情况

资料来源:医药经济报,Informa Pharma Intelligence 公司

2.大药企发展个体差异大,小药企整体权重增加

据国际知名咨询机构Ifoma Pharma Intelligence公司的数据显示,全球拥有在研药物数量排名居前5位的制药公司分别为诺华、武田、强生、阿斯利康、赛诺菲,分别为219个、211个、208个、194个和192个。诺华发展最强,辉瑞下滑最大。小药企在研项目占比持续增长,据统计仅有1种在研药物品种的企业数量已从2018年的1627家增至2019年的1633家,拥有2种在研药物品种的企业数量已从2018年的657家增长至2019年的669家,两者共计2302家,占比为53.3%。

据艾昆纬(IQVIA)人类数据科学研究所发布的名为《药物研发的变化格局》(The Changing Landscape of Research and Development)研究报告显示,在2018年美国食品药品监督管理局(FDA)批准的新药中,大型医药公司递交申请的药物数目不到一半。而且,在获批药物中,64%的新药最初的研发活动起源于新兴生物医药(emerging biopharma,EBP)公司。这些公司最近一年全球年销售额低于5亿美元,研发投人低于2亿美元。这些新兴生物医药(EBP)公司不但启动了大部分获批新药的研发活动,而且能够将其中66%的在研产品推动到递交新药申请的阶段。这意味着这些公司不但对启动创新研发做出重要贡献,而且具备将产品开发推动至递交新药申请的意愿和能力。

从处于后期临床研究的在研药物研发管线数据来看,新兴生物医药公司进行的后期研发项目占2018年所有后期研发项目的72%,与2008年的61%相比,有了显著提高。这是因为这些公司在增长速度最快的肿瘤学和孤儿药领域最为活跃,并且独自研发创新药品的能力得到提高。而大型医药公司虽然在获批药物和在研药物中的份额有所降低,但是它们也在增加创新研发方面的投入。2018年,全球大型医药公司的研发投人第一次超过1000亿美元,在过去5年里提高32%。而这些对医疗创新的投人分布在更为广泛的疾病领域和作用机制上。

3.药企地理分布逐渐东移,中国企业首次上榜全球50强

据咨询机构Informa Pharma Ielligence公司分析,2019年全球制药研发公司的地理分布(总部所在地)继续呈现向东部迁移的态势。其中,美国市场所占比例为46%,依然占据全球制药研发公司的半壁江山,较2018年数据下降2%,该占比也是有史以来的最低值。欧洲地区所占比例也出现下滑,其占比已从2018年的27%降至2019年的25%。其中,英国、德国、法国3个主要欧洲国家占比基本保持不变,分别为6%、3%、3%。此外,加拿大占比继续维持在4%左右。作为全球新药研发的主要动力来源,美国和欧洲占比有所下滑;而亚洲的占比则继续保持增长势头,已从2018年的20.5%增长至2019年的23.6%。其中,中国已跃升至全球第二大制药研发国,这也是该角色首次由欧美地区以外的国家担任。2019年总部在中国的新药研发企业数量占全球药物研发企业的比例,已从2018年的砑增至7%。从事新药研发的中国制药企业数量已从2018年的262家增长至301家,增幅高达15%,中国市场已呈现出较为稳健的扩张速度。亚太地区其他国家的企业数量也呈现出显著增长,古比从20年的1%增至2019年的13%。日本企业数量占比基本不变,继续维持在3%左右。

《美国制药经理人杂志)(PhamExce)公布的2019年全球制药企业s0强榜单中有4家首次人的企业,其中包括2家首次上榜的中国企业,分别是中国生物制药和恒瑞医药,排在42和47位。球前30位制药企业中,美国企业仍然占据半数,包括辉瑞、强生、默沙东、艾伯维(Abbvie),安进(Amgen)、古利德(Gilead)、百时美施贵宝(BMS)、礼来、新基(Celgene)和艾尔建(Allergan);瑞士的罗氏和诺华排名第2位,第3位,英国和德国各有两家企业进人前20位,分别是英国的高兰家房和阿斯利服以及德国的拜耳和物林格股格的:法国的赛诺事,丹变的诺和诺德,日本武田制药(Takeda)以及爱尔兰的沙尔(Shire)也位列前20位(表31)。

1 2019年全球制药企业20强榜单

排名

药企

所在地

2018年销售额/亿美元

研发费用/亿美元

1

辉瑞

美国纽约

453.02

79.62

2

罗氏

瑞士巴塞尔

445.52

98.03

3

诺华

瑞士巴塞尔

434.81

81.54

4

强生

美国新泽西州

388.15

84.46

5

默沙东

美国新泽西州

373.53

79.08

6

赛诺菲

法国巴黎

351.21

62.27

7

艾伯维

美国伊利诺伊州

320.67

50.93

8

葛兰素史克

美国布伦特福德

306.45

49.87

9

安进

美国加利福尼亚州

225.33

36.57

10

吉利德

美国加利福尼亚州

216.77

38.97

11

百时美施贵宝

美国纽约

215.81

51.31

12

阿斯利康

英国伦敦

206.71

52.66

13

礼来

美国印第安纳州

195.8

49.93

14

拜耳

德国勒沃库森

182.21

34.17

15

诺和诺德

丹麦哥本哈根

177.26

23.47

16

武田

日本大阪

174.27

30.12

17

新基

美国新泽西州

152.38

40.84

18

沙尔

爱尔兰都柏林

149.93

16.08

19

勃林格殷格翰

德国殷格翰

148.34

32.06

20

爱尔康

美国加利福尼亚州

147

15.75

资料来源:《美国制药经理人杂志》(PharmExec)

(六)各国政府重视生命健康规划监管

1.2018年各国出台的主要政策规划

在促进生物技术发展方面,各国在延续前期规划的基础上,近年来发布若干新计划。

美国总统府和国会均设有专门的生物技术委员会,从多个应用领域来资助生物科学的基础研究和生物技术的创新研发。美国国立卫生研究院主要投资与健康相关的生物技术研究,例如人类微生物组计划;能源部和农业部主要投资与粮食安全和能源危机相关的生物技术,例如美国农业部通过“生物精炼、可再生化学品、生物基产品生产援助计划”向以生物质为原料的化学品和燃料项目提供1亿美元贷款担保;国防部则对于合成生物学等新兴技术进行前瞻布局,启动先进植物计划、持续性水生生物传感器、昆虫盟友、生物停滞等多个生物技术相关的研究项目。美国食品药品监督管理局(FDA)参与了生物技术产业的调控和管理,2018年发布动植物生物技术创新行动计划,支持动植物生物技术创新并促成该机构公共卫生使命的优先事项。

欧盟科研框架计划将生物技术的未来发展纳人重点规划领域,例如第七框架计划、地平线2020计划等。2018年6月,欧盟委员会发布新轮创新研发计划“地平线欧洲”(Horion Europe)计划提案,提出2021-2027年的发展目标和行动路线,三大核心之一的全球挑战与产业竞争力部分与生物科技息息相关。配套设施方面,欧盟科研基础设施战略论坛部署工业生物技术的多学科研究和创新基础设施,并将其纳人欧盟2018年科研设施路线图。

英国一直都在不断追求生物科学领域的卓越能力及其在全球的领先水平。22018年,英国生物技术和生物科技研究理事会发布指导英国生物科学发展方向的路线图《英国生物科学前鹏)》主要团绕推进生物科学前浩发展、应对战略挑战和夯实基础3个主题展开,并提出相应的发展目标:必须通过加强对生价规律的探索和推动技术变革来促进生物科学的不断创新:积极推动农业。可再生资源、健康3头领政的产业转重,以推动生物经济发展;促进英国知识经济与社会效益的发展。夯实基础,兼顾人才、设施和合作。

同期,中国由科技部牵头,16个部委于2018年3月共同启动《国家生物技术发展战略纲要》的编制工作。从顶层对生物技术未来发展进行中长期布局。

2.新技术安全风险引各国关注,药品审查监管需要金球联用

干细胞与再生医学、合成生物技术,基因编辑技术等前沿新兴校术快速发展的同时,其潜在的安全风险引起各国政府和公众的关注。

再生医学是研究促进组织再生成自我修复的学科,已经成为跨学科的融合科学。近年来,随着科技的进步,再生医学产品的研发和申报数量日益增多,越来越多国家/地区的监管机构在监管这类户品时面临着挑战。美国食品药品监督管理局(FDA)把再生医学产品作为组合产品来管理,沙及再生医学产品的主要有3大审评中心:药品评价研究中心(CDER)、生物制品评价研究中心(CBER)器械和放射卫生中心(CDRH)。考虑到再生医学产品的特殊性,该机构认为,已经不能简单地将再生医学产品归属到这3大中心中任何一个中心单独的管辖范围。在这种情况下,其目标是有效利用现有资源和专业知识,依赖现有的、具有相关专业知识的审评中心之间的协作,而不是采用足够数量和多学科的审评人员组成适用于再生医学的独立审查库。美国食品药品监督管理局(FDA)组合产品办公室(OCP)根据再生医学产品的主要作用机制,来确定产品上市时的牵头审评中心和协作中心,同时确定了产品从预申请、法规建议,到申请审批过程,再到上市后监督的整个法规监管流程。针对再生医学产品,与欧洲药品监管局、加拿大卫生部高级治疗药品部门、国际药物监管机构论坛细胞治疗工作组和基因治疗工作组等监管机构和国际组织进行交流,广泛了解再生医学产品监管的规定和原则,与包括美国国家卫生研究院、国家标准与技术研究所、国防部和国家科学基金会等在内的多个机构协作,以达到监管要求和科学方法相衔接的目的。

合成生物学被认为是触发医学新革命的重大推动力,然而,它还未真正让人类成为“造物主”,就已经被认为会给全球带来新一轮生物武器威胁。2018年,美国国家科学院应美国国防部的要求,发布由13名领域内的权威科学家共同撰写的《合成生物学时代的生物防御》(Biodefense in the Age of Synthetic Biology)报告。报告强调,近几年迅速崛起的合成生物学正在带来新一代的生物武器威胁,其中,基因编辑工具的发展使恶意的生物信息编辑变得更为广泛易得且快速,很可能会成为新的国际安全隐患。2016年,美国国家情报部门就已经将基因编辑技术列入了“大规模杀伤性与扩散性武器”威胁清单中。对于基因组编辑技术应用于人类疾病的相关研究,全球多个国家尤其是发达国家大都有相关的法律法规可循。其中,欧洲大部分国家明令禁止人类基因组编辑用于临床;中国、日本、印度和爱尔兰4国虽有禁令,但都不具有法律约束力;美国不允许联邦资金资助人类胚胎修饰的研究,但没有彻底的基因组编辑禁令。

随着药品生产的全球化,确保药品企业符合美国食品药品监督管理局(FDA)对生产安全、有效以及高质量药品的严格标准变得越来越具挑战性。该机构与欧盟签署检查互认协议(The Mutual Recognition Agreement,MRA),使得其能够更有效地在全球分配检查资源,以应对挑战。检查互认协以旨在减轻一部分监管压力,并且将美国和欧盟的资源密集型重复检查工作降至最少。欧盟对生产在其境内使用的药品的企业进行类似的检查。根据检查互认协议,美国和欧盟成员国可能依赖或接受双方在其监管范围内对将出口到自己国家的生产设施的检查结果。虽然检查互认协议目前仅局限于对生产人用药品生产设施的检查,美国食品药品监督管理局正在评价未来纳人其他受监管产品的可能性,如普药、人用疫苗以及血浆衍生物。

二、创新药物和生物制品领域发展动态

国际上生物医药领城主要分为化学药(小分子药)和生物技术药(大分子药)两大类,此外还包括基因与细胞治疗以及疫苗等生物制品。

(一)小分子化学药

1.体量庞大,在很多治疗领域难以替代

小分子药物发展历史悠久,从目前全球市场来看,小分子药物仍然体量庞大,是药物的最大来源。近年来,虽然小分子化学药物受生物药的冲击非常大,但生物药在很多治疗领域依然难以替代化学药物。

2018年,全球销售额排名前10位的小分子药物,合计销售额超过500亿美元。辉瑞是世界上最早开展小分子药物研发的公司之一,在排名前10的药物中辉瑞共有3个药物上榜,分别是癫痫、神经病药物普瑞巴林(Lyrie)、乳腺癌药物帕博西尼(Ibrance)以及前列腺癌药物恩杂鲁胺(Xtandi)。其次,强生有两个药物上榜,分别是淋巴瘤药物依鲁替尼(Imbruvica)、前列腺瘤药物醋酸阿比特龙(Zytiga)这10种小分子药物中,肿瘤药物独占5席,是上榜药物最多的疾病领城。这5个肿瘤药物分别是多发性骨髓瘤药物来那度胺(Revlimid)、淋巴瘤药物依鲁替尼(Imbruvica)、乳腺癌药物帕博西尼(Ibrance)、前列腺癌药物恩杂鲁胺(Xtandi)以及醋酸阿比特龙(Zytiga)。从单个药物来看,排名前两位的小分子药物销售额均将近百亿美元,分别是抗血凝剂艾乐妥(Eliquis),2018年销售额为98.72亿美元;其次是多发性骨髓瘤药物来那度胺(Revlimid),2018年销售额为96.85亿美元(表2)。

2 2018年全球销售额排名前10的小分子化学药

排名

英文名

中文名

公司

适应证

销售额/亿美元

1

Eliquis

艾乐妥

百时美施贵宝

抗血凝剂

98.72

2

Revlimid

来那度胺

新基

多发性骨髓瘤等

96.85

3

Imbruvica

依鲁替尼

强生/艾伯维

淋巴瘤等

62.05

4

Lyrica

普瑞巴林

辉瑞

癫痫、神经病等

49.7

5

Gencoya

捷扶康

吉利德

HIV感染乙肝

46.24

6

Tecfidera

富马酸二甲酯

百健

多发性硬化症

42.74

7

Ibrance

帕博西尼

辉瑞

乳腺癌

41.48

8

Spiriva

噻托溴铵粉吸入剂

勃林格殷格翰

COPD哮喘

35.88

9

Xtandi

恩杂鲁胺

辉瑞/安斯泰来

前列腺癌

35.8

10

Zytiga

醋酸阿比特龙

强生

前列腺瘤等

34.98

资料来源:制药在线

2.新技术驱动研发,DNA编码化合物库和蛋白降解技术受青睐

2018年6月,来自英国制药公司阿斯利康的科学家统计了2016年至2017年间发表在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)上的66篇新药研发类文章,以探讨常用的药物发现策略,总结出5种常用的技术,包括基于已知结构化合物的衍生物方法、随机高通量筛选、基于结构的药物设计、基于片段的先导化合合物发现及DNA编码化合物库筛选。其中DNA编码化合物库技术是新药研发中的新兴技术之一,在过去几年时间里取得巨大发展,受到国内外大药企及投资人的青睐。全球排名前20位药企中有19个通过外部合作或内部研发方式,利用DNA编码化合物库技术布局新药研发。相对于传统技术,DNA编码化合物库不仅能够触及更广阔的化学空间,由于对试剂需求量,硬件设施等要求相对更易实现,合成及筛选成本显著降低,在筛选化合物数量及成本上有优势,在筛选效率及时间上也有优势。DNA编码化合物库技术是多学科高度整合的技术平台,该技术能够针对某个疾病机理,筛选到其他技术可能错过的优质先导化合物,保证筛选的广度,提高筛选的效率,为致力于新药研发的生物技术公司或转型中的传统药企在热靶点或新兴靶点上布局、低成本高效进行新药研发提供新的解决方案。

而蛋白靶向降解(targeted protein degradation)是药物研发领域另一个新兴方向。传统小分子的作用是阻断蛋白的功能,而蛋白靶向降解剂的作用是通过将这些蛋白送人蛋白酶体(proteasome)将它们完全降解。自从人类基因组被解读以来,研究人员就在试图靶向成千上万导致疾病的蛋白。但是他们发现传统的小分子和抗体药物只能靶向大约20%的蛋白。这一局限性为基于RNA的药物和基因编辑技术提供了很大的发展空间,因为它们有可能靶向另外80%的蛋白。这些新技术需要面对一系列挑战,其中包括药物递送问题,药效和安全性问题。蛋白靶向降解药物力图将小分子设计成为一种新型药物,传统小分子的作用是阻断蛋白的功能,而蛋白靶向降解剂的作用是通过将这些蛋白送人蛋白酶体将它们完全降解。鉴于PROTAC技术的这种全新的作用模式以及与传统小分子抑制剂相比的诸多优势,自2013年起,Arvinas、C4Thrpeuties、Kymera Therapeuties等公司相继成立,都专注于该技术的开发,默克、基因泰克、辉瑞、诺华、勃林格殷格翰等制药巨头也纷纷布局这-领域。2019年3月,Arinas公司宣布其开发的用于治疗前列腺癌的雄激素受体(AR)降解剂AR-110进人I期临床试验,这是公开报道的第一个进人I期临床试验的PROTAC分子,标志着PROTAC技术研究进入新阶段。

(二)生物技术药

生物大分子涵盖蛋白、抗体、疫苗、细胞治疗、核酸药物、基因治疗等。从20世纪90年代以来,全球生物药品销售额以年均30%以上的速度增长,高于全球医药行业年均不到10%的增长速度。2009年至2018年,全球新上市生物药355种。目前,全球在研生物药超过2000种,其中1700多种进人临床试验。美国市场调研机构Evaluate Pharma报告显示,2018年最畅销与销售额增长最大的前,10位药品全部为生物药,其中有8种是单抗药物。从世界生物医药产业发展趋势来看,目前正处于生物医药技术大规模产业化开始阶段,预计2020将进入快速发展期。

美国生物医药产品在全球市场占据主导地位,生物医药产值占到国内内生产总值(CDP)的17%左右,成为最具成长性产业之一。全球市场90%生物药品来自美国的著名企业,如辉瑞、默克、强生和罗氏等;在欧洲,德国生物医药产值占国内生产总值12%左右,政府重视快速推动着产业发展。在英国,剑桥生物技术园区是世界从事最尖端生物研发园区之,是在高校和科研机构较为密集的地区形成,也为生物医药产业奠定了坚实的基础;中国生物药市场增长速度超越全球市场,处于快速发展阶段。中国生物药的市场规模预计于2021年达到3269亿元人民币的市场规模,为中国生物药行业带来前所未有的机遇;日本政府出台重要政策来利用生物技术革命,使生物医药领域变得越来越富有竞争力和活力。通过“生物产业立国”战略,修订《药品事务法》加快生物药审批,修订《日本商业法》促进企业并购等一-系列政策,使日本生物科技发展逐步居于全球前列。

1.抗体药物市场日益成熟

近几年抗体药物研究和上市品种非常火热。2018年,美国食品药品监督管理局(FDA)共批准12款抗体药物,为历年最高,至此累计批准抗体药物达到79款;过去5年,累计批准44款抗体药物,呈现井喷之势。从市场方面来看,2017年全球抗体药物市场规模首次突破千亿美元,2018年该数值达到1232亿美元(统计范围为单抗、双特异性抗体、抗体片段和ADC,不包括等融合蛋白药物)。

图片关键词

5 2012-2018年全球抗体药物市场规模

资源来源:Evaluate Pharma

从企业角度看,罗氏、艾伯维、强生、诺华、安进在抗体药物领域具有传统优势。罗氏是抗体药物领域当之无愧的霸主,主要的增长点是PD-L1抗体Tecenriq和CD20抗体Ocrevus。艾伯维公司旗下Humira是无可争议的传奇,其生命周期还比较长。强生旗下的产品都具有较强的增长潜力,其中治疗多发性骨髓瘤的CD38抗体Darzalex、治疗银屑病的IL-12/IL-23抗体Stelara、IL-23抗体Tremfya,都处在高速增长中。诺华主要的增长点集中在治疗银屑病的IL-17抗体Cosentyx。安进旗下的PCSK9抗体Repatha,CGRP抗体Aimvoig也都被寄予厚望。

癌症和自身免疫病是抗体药物临床应用的最重要领域,很长一段时间两个领域的市场份额难分伯仲,但随着PD-1/PD-L1抗体的问世,2018年抗癌抗体终于和自身免疫病抗体药物拉开差距,治疗多发性骨髓瘤的CD38抗体,治疗乳腺癌的HER2抗体Perjeta(与Herceptin表位不同),也为抗癌抗体的增长贡献了重要力量。从靶点角度看,TNF-a该领域的明星靶点,300亿美元级别的体量让其他靶点难以企及,这还没有算上融合蛋白Enbrel。TNF-a靶点是由于其在自身免疫病领域的应用范围非常广。随着肿瘤免疫的发展,PD-1/PD-L1这样具有广谱适应证的抗癌抗体药物发展迅速,上市5年来,PD-1/PD-LI靶点迅速达到160亿美元级别,-举超过CD20、HER2、VEGF/VEGFR这些传统优势靶点。其他亮点包括IL-17、1L12/L-232这些治疗银屑病的药物靶点,治疗多发性骨髓瘤的CD38、治疗哮喘的IL4、IL-5、IL-13,治疗高血脂的PCSK9等。

2.生物类似药成为竞争热点

相比于小分子化学药仿制药的适应证外延和可替换性而言,生物大分子药物由于其结构复杂性生物类似药的开发对于开发者和监管机构都是相当大的困难和挑战。此外,大分子药物由于生产工艺和质控复杂、前期厂房投入大、临床费用高等原因,销售价格不会像化学药仿制药那么低,在市场推广方面需要商业模式的创新。

欧洲的生物类似药市场是世界上最成熟的生物类似药市场。2017年,欧盟委员会批准了19种治疗性生物类似药的上市许可申请,这些药物源自7种不同的原研药。从2013年9月,全球首个生物类似药获欧盟批准至今,欧盟合计批准的生物类似药已超过40种.其中涵盖了15种不同的生物制品。

从数量和时间来看,美国均落后于欧盟。美国首个生物类似药获批时间比欧盟晚了2年。2015年9月,山德士(Snda)公司的Zanio成为美国食品药品监督管理局首个批准的生物类似药。目前,已有7个生物类似药获美国食品药品监督管理局批准。近期,美国食品药品监督管理局颁布了“生物类似药行动计划”,以加速其研发和市场化。这个行动计划包括成立专门的机构(Offie of Therapeutie Biologics and Biosimilars),提供专门的审评模板以及为生物类似药开发机构提供详细的指导,例如如何判断相似性的统计学工具等。

中国的生物类似药才刚刚起步,复宏汉霖公司研发生产的利妥昔单抗为中国首个生物类似药,于2019年初获批上市。从中国市场来看,生物类似药的研发集中在阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等专利已经过期或即将过期的单抗品种上。

(三)基因与细胞治疗

1.基因治疗时代正在来临

相较传统医疗手段,以基因技术为基础的基因治疗手段更具针对性,能够获得较为理想的治疗效果,并能大减轻患者痛苦,其应用被业内普遍看好。当前,生物医药行业对基因治疗的热情正在持续高施,该领域多家公司将一次治愈性基因疗法作为核心开发战略。

2019年5月,诸华公司的Zyra获得美国食品药品监督管理局批准,这是一种治疗致命疾病脊柱肌肉萎缩(SMA)的突破性基因替代疗法。该项获准具有里程碑意义,开创了一次性基因治疗的面时代,显示出基因和细胞治疗对付广泛疾病的重要作用。预计到2025年每年将有10-20种细胞和基因治疗产品获得批准,未来10-15年内,基因治疗可能会变得像如今的小分子药物那样“平常”。据EvaluatePharma报告,预计在未来6年内,将有多达60种基因疗法获得批准,这些基因疗法在2024年的销售顿将达到146亿美元,约占全球区药总收入的1.2%。

美国食品药品监督管理局在因治疗领城正积极发起市批变革,创新了批准途径,设立了再生医学高级治疗(RUAT)指定等,2018年7月该机构发布了一套6份科学指导文件,包括3个特定核病基因治疗指南,3个基因疗法制造的指南更新。政府机构有重要责任与行业团体合作制定标准,进一步消除制造业互动的障碍。该机构的工作应该扩展到根据产品类别建立标准,并与行业团体合作,以增加对自我监管领城的执法力度。这些努力力将有助于长期的安全性和有效性,并通过简化的机构流程得以采用。最后,制造商的新角色需要反映在协议和监督机制中,以实现适当的利益相关者互动。2018年,美国食品监督管理局收到近500个涉及基因治疗产品的活跃研究性新药(IND)申请。

目前,药企和生物技术企业正在开发的基因治疗方案大多数使用灭活的病毒载体,例如腺相关病毒或慢病毒(Lentiviruses),以递送校正的基因,这些教体可以集中到肝脏中,预计未来3-5年内,基因疗法将开发以肝脏为中心的所有肝病治疗剂。此外,基因治疗的下一个关键研究项目可能会出现在血友病中,多家公司正以它们的A型血友病候选药物参与市场竞争,其中BioMarin制药公司进展最快,该公司宣布Valrox已经达到美国和欧盟监管审查的预定临床标准目标要求,并将提交申请。

2.细胞免疫治疗(CAR-T)迎来热潮

近年来,随着干细胞生物学.免疫学、分子技术、组织工程技术等科研成果的快速发展,细胞免疫治疗作为种安全而有效的治疗手段,在临床治疗中的作用越来越突出,其中嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)是目前最为炙手可热的种细胞免疫疗法。

CAR-T的原理是经嵌合抗原受体修饰的T细胞,可以特异性地识别肿瘤相关抗原,使效应T细胞的靶向性,杀伤活性和持久性均较常规应用的免疫细胞高,并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境并打破宿主免疫耐受状态。CAR-T细胞治疗技术具有鲜明的靶向性,在病人体内可长期存在,并且不依赖于抗原递呈,因此具有彻底清除肿瘤细胞的潜力。目前,全球共有两个CAR-T产品获批上市,分别是来自诺华的Kyriah和凯特(Kite)制药的Yescarta,用于治疗白血病和淋巴瘤。

自从2017年FDA批准首个靶向CAR-T细胞疗法用于治疗CD19阳性的血液病以来,全球细胞治疗研究领域迎来热潮。《自然.药物发现评论》(Nature Reriews Drug Discovery)刊登了一文,梳理了截至2019年3月全球细胞疗法的最新进展和临床试验概况,并与该领域在2018年3月时的情况进行对比。文章显示,全球细胞疗法领域共有1011个在研管线,比上-年增加258个,同比增长34%。在不同的治疗类型中,嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法在研药数量最多,为568种,占总数的56%,比上一年增加164种,同比增长41%,增势显著。具体到靶点,CD19仍是最大热门,围绕此靶标共有142种药物在研,其中包括130种CAR-T细胞疗法。第二受欢迎的靶点是B细胞成熟剂(BCMA),拥有36种在研活性物,比上年增加11种,同比增长44%6,增幅最大。而靶向未指定的肿瘤相关抗原(TAA)的研发管线有所减少。美国与中国在研发管线数量方面遥遥领先,美国以439个管线居首位,中国以305个居其次,中美两国所贡献的细胞治疗研究数量占全球总数的74%。

虽然全球约90%的癌症是由实体瘤引发,但自1993年以来,针对实体瘤的细胞疗法临床试验数仅有总数中的一半(1203项中有596项),其中大多数针对实体瘤的试验集中在较为罕见的肿瘤类型中,比如黑色素瘤(79项试验)和大脑/中枢神经系统癌症(75项试验),肝癌方面有57项试验,而很多常见的实体瘤并未开展针对性的细胞治疗试验。这种现象意味着,与血液癌症相比,细胞疗法在应对实体瘤时面临着更大的挑战。为了克服这些困难,研究者需要将细胞疗法与其他免疫类肿瘤药物或靶向药物联用,而这种尝试正在多项试验中进行。2019年,FDA将肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法IN-145认定为“突破性的治疗指定",成为首个获此称号的实体瘤细胞疗法。在目前活跃的临床前研究中,有242个专门针对实体肿瘤,这数字超过血液癌症在研的临床前活性物(172项),表明业界对实体肿瘤兴趣浓厚。

如今,细胞治疗在免疫肿瘤学领城中已成为拥有活性物最多的重要领域,也是临床管线活跃数目仅次于免疫检在点抑制闸研究的热门领域。最新进展表明,细胞治疗热度不减,更多的靶点正在被发现,更多的试验落地进行,也有越来越多的患者参与其中。然而,需要警惕的是,许多研究正在同质化竞争。例如,针对CD19靶向CAR-T细胞疗法研究的爆炸式增加,导致利润空间越来越小。因此,研究者们应该将更多精力放在更多靶点上,并专注细胞疗法与新技术的融合,比如将CRISPR基因编辑疗法和诱导多能干细胞等技术整合到下一一代细胞疗法中,以获得“超越CAR-T的新突破。

3.干细胞治疗仍然是关注焦点

干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞,是肿瘤、移植和心血管疾病及其他思性疾病研究或治疗的重要手段。干细胞治疗在生命科学、新药试验和疾病研究这3大领城中具有巨大研究和应用价值,现已广泛应用于医药再生细胞替代治疗和药物筛选等领坡。成为世界关注和研究的焦点。

干细胞治疗一直是各国在生命科学前沿最重视的领域之一,受各国政府政策支持和新的研究领域和方法的推动,干细胞研究领域成为前沿热点。2017年,干细胞相关领城国际发文量突破8000篇;2018年,发文量突破9000篇。临床试验数量位居全球前3位的国家分别为美国(264个)中国(136个)和英国(40个),美国和中国在数量上保持着绝对领先的优势。值得关注的是,印度、伊朗在干细胞治疗领域崛起迅速,临床试验数量已进入全球前10位,有望在未来为产业发展贡献更多成就。

在干细胞治疗细胞种类选择上,骨髓造血干细胞(HSC).骨髓间充质干细胞(mMSCe).脐带间充质干细胞(UMSC).胰岛β细胞(IsletBell)和成纤维细胞(Finblast)是临床试验细胞的主要来源。代谢性疾病、内分泌系统疾病、葡萄糖代谢障碍、糖尿病是研究最受关注的4个领域,四者临床试验数量较为接近,均突破200例。自身免疫性疾病、2型糖尿病、肌骨骼疾病、免疫系统疾病,中枢神经系统疾病、1型糖尿病的研究数量也已突破百例,关注度获得持续提高。另外,创伤与损伤、消化系统疾病也是研究较广泛的领域,临床试验数量突破50例。整体来看,代谢性疾病、糖尿病、免疫系统疾病是关注的重点,也是未来有望获得快速突破的领域。

全球正在进行的干细胞研究大多处于临床早期。其中临床期试验数量最多,有268例;其次为Ⅰ期,有172例。随着试验进人后期,数量迅速减少。从数据上看,Ⅲ期临床试验数量不到30例,Ⅳ期临床试验数量不足20例临床试验各阶段完成数量不高。目前,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ各期完成的试验总数不足100例,Ⅰ、Ⅱ期试验完成数量最多,约占试验完成总量的90%,Ⅲ、Ⅳ期试验完成数量不足10例。数据显示,超过100例试验仍处于招势期,50例试验处于被撒回、中止、悬置状态。由于干维胞研究处于前沿领域,临床试验终点疗效有多种不可控因素,因此更高产品走向应用还有较长更高。鉴于多种不可控因素的存在,全球正在进行的干细胞研究大多处于临床早期,但随着临床试验数量的迅速增加,未来会迎来成果产出的爆发期。

三、医疗器械与诊疗领域发展态势

(一)医疗器械

从产业链角度来看。医疗器城行业包含了上游器械零组件制道造、中游医疗器械研发、制造、销售和服务以及下游医疗卫生行业和家庭用户3个环节,涉及领城广泛。从消费结构角度来看,医疗器械行业中医学影像、体外诊断、耗材所占比重较高,而心血管、骨科等为代表的高值仪器与耗材正处于快速增长阶段。

据行业咨询机构EvaluateMedTech(2018年全球医疗器械市场展望》报告预测,该市场未来5年将以5.6%的复合年均增长率持续发展,2024年整体市场将达到5945亿美元。具体到细分领域,体外诊断市场规模依然占据榜首位置,2024年整体销售额将达到796亿美元,占医疗器械总市场的13.4%份额:神经学成为增长最快的设备领域,将保持年均9.1%的增长,2024年销售额将达到158亿美元;诊断影像以及整形外科领域是报告统计范围中增长最慢的领域,复合年均增长率约为3.7%。

从中国市场情况来看,在医学影像领域,电子计算机断层扫描(CT)、磁共振和超声占据该领城16%的市场份额,中国国内企业多以中低端产品为主,所占市场份额为10%-20%;在体外诊断领城中,国外企业由于其技术优势以及“设备+试剂”的封闭系统策略,依然占据着中国体外诊断的中高端市场。中国政府在推动医疗器械国产化方面,推出了一系列政策和措施。除了国产优秀设备遵选工作,2018年11月,中国政府推出新版《创新医疗器械特别审批程序》,完善了适用情形、细化了申请流程、提升了创新审查的实效性、完善了审查方式和通知形式,并明确对创新医疗器械的许可事项变更优先办理,使得程序设置更为科学有效,有利于提升创新医疗器械审查效率,为鼓励医疗器械产业创新发展发挥积极作用。截至2018年,中国国家器械审评中心总共发布了14期《创新医疗器械特别审批名单》,共有50种创新医疗器械获批通过,其中国产医疗器械有31种,占比高达62%。该中心还发布了7批《创新医疗器械优先审批名单》,共有9种创新医疗器械获批通过,其中国产医疗器械2种,占比为22%。

1.全球医疗器械领先企业及未来预测

据Evaluate Medtech报告显示,在全球销售前20位医疗器械公司中,位居榜首的美敦力在2017年的销售额为300亿美元,预计到2024年该公司年销售额将达到389亿美元,仍将位居第1位,但是市场占有率将降低到6.5%;强生公司以266亿美元销售额位居第2位;雅培公司于2017年1月初完成对圣犹达(St.Jude Media)的收购,2017年销售收人大幅增长609%,跃居成为全球第三大医疗设备制造商,由于公司将眼科护理领城的业务转让给强生,因此到2024年,这两家的排名不会发生改变,强生仍然力压雅培占据第2位的位置;碧迪(BD)公司在2017年收人负增长3.6%,是全球医疗器械前20强中唯一一家收人下滑的公司,分析下滑原因,主要是由于其在2016年10月完成了剥离呼吸解决方案业务。

据全球医疗器械行业研发投人趋势预测,到2024年全球医疗器械研发总投人约为390亿美元,研发占销售额的比重将从2017年的8.7%降低至8.1%。2024年研发投人榜首的公司依然是美教力,年平均增长率约为2.8%;而BD公司和爱德华生命科学(EdwardsLlfeciences)将是研发投人增长率最快的公司,年平均增长率将分别为8.4%和8.3%,其中爱德华生命科学到2024年的研发投人占销售额的比重将达到16%。

体外诊断是医疗器械中最大的细分领城,体外诊断市场未来几年平均增长率约为619%,高于全球医疗器城整体增速。据Ealute Mdlrch预计,到2024年,罗氏依然在体外诊断市场占据最大的份额,市场占有率约17.8%。而随着收购Alee成功,雅培有望坐上体外诊断的第二把交椅,销售额将超过100亿美元。排名第3位的Danaher将依然持续在此领城有大的作为(表3)。

3 2018年全球销售额排名前20为的医疗器械公司

排名

公司

国家

2016年销售额/亿美元

2017年销售额/亿美元

1

美敦力

美国

297

300

2

强生

美国

251

266

3

雅培

美国

99

160

4

西门子

德国

150

155

5

飞利浦

荷兰

131

136

6

史赛克

美国

113

124

7

罗氏诊断

瑞士

116

123

8

BD

美国

114

110

9

GE

美国

98

102

10

波士顿科学

美国

84

90

11

丹纳赫

美国

78

87

12

捷迈邦美

美国

77

78

13

贝朗

德国

72

77

14

依视路

法国

69

73

15

百特

美国

71

73

16

诺华

瑞士

58

60

17

奥林巴斯

日本

53

56

18

3M

美国

52

55

19

泰尔茂

日本

44

49

20

施乐辉

英国

47

48

20强合计

2074

2221

其他

1801

1829

合计

3875

4050

资料来源:EvaluateMedTech

2.FDA批准的医疗设备明星产品

随着消费者对高科技产品需求的增加,以消费者为导向的医疗科技公司不断涌现,这些公司研发的产品更贴近消费者的生活和个人护理的理念。

2017年,美国食品药品监督管理局批准了98项新医疗科技产品,是过去40年里获批数量最多的一年。2018年,这一数字又被赶超,达到了106项之多,再创历史新高。2019年5月,Fiere Bioteh网站盘点了2018年FDA批准的10大医疗设备明星产品,榜上有名的包括来自苹果公司的心电图腕表、BOSE的自主OTC助听器、Human Optics的人造虹膜、Brain Way的深部颅磁刺激治疗系统Empatica的癫痫监测智能手表、Senseonics的CGM90天血糖检测仪、雅培公司的微创心脏瓣膜修复系统、23andMe的药物代谢基因组检测、Biotronik的PK Papyrus新型冠状动脉支架以及Pear Therapeutic的数字医疗APP ReSET-O。将来,随着医疗技术定义的扩大,将有更多的公司加入产品竞争,创新品不仅能满足个人的医疗需求,还能让用户体验到个性化的医疗服务。

(二)基因检测与精准医疗

1.多国开展大规模基因组测序项目,助力精准医疗走向现实应用

进入21世纪,全球逐渐开始兴起万人级别基因组计划,以基因组学为基础的精准医学加快发这些计划为后续癌症和罕见病等疾病的研究和药物研发提供了理论和数据基础。

2010年,英国提出万人基因组计划(UK10K),由惠康桑格(wellome Sanger)研究所牵头,英国卫生部参与,该研究成果于2015年发表在《自然》(Nature)上。2012年,英国政府宣布开展10万人基因组计划,由Illumina、Genomics England和英国国家医疗服务体系合作开展,英国政府投资5.23亿美元,所获得的基因大数据用于癌症和罕见病的研究,推动产融发展和公众认知,并为该国的基因组医学服务(GMS)--将基因组测序纳人标准治疗提供数据支持。截至2018年10月1日,10万人基因组计划完成了8.7万多个全基因组测序。英国还将开展500万人基因组计划,对现有成果进步扩展,这个人口仅6000千多万的国家,再一次以大型基因组计划走在世界前列(图6)。

图片关键词

6 多国开展多规模基因组测序项目

资料来源:基因慧(geneclub)

作为精准医学的倡导者,2015年美国宜布精准医学计划,并将13亿美元用于百万基因组计划,占总投人(2.15亿美元)的6.5%,经过三年多的规划和试点,“全民健康研究项目”(All of US)百万基因组计划从2018年5月开始,面向全美18岁以上居民招募志愿者,从2017年s月进人测试阶段到2018年6月,已有4.5万人参与实验。整体项目计划运行10年,美国国会的预算高达14.55亿美元。2019年,美国国立卫生研究院(NIH)宣布为-家遗传疾病咨询公司提供联邦基金460万美元,以配合全民健康研究项目提供基因组测序和遗传疾病咨询服务。这是美国国立卫生研究院(NIH)首次为一家公司投入政府科研基金,他们希望帮助所有参与者获得咨询并了解他们的基因测序结果。

2.全球第二代、第三代测序技术并存,中国市场潜力巨大

目前,第二代的基因测序技术高通量测序(NGS)已是市场主流,但第三代单分子1纳米孔测序将是未来大势所趋,预计在将来5-10年内第二代与第三代基因测序会并存,但第二代测序仍将是测序市场商业应用主流。

第二代测序与第三代测序各具优缺点,第二代测序技术的优点是成本较之第一代大大下降,通量大大提升,但缺点是所引入聚合酶链式反应(PCR)过程会在一定程度上增加测序的错误率,并且具有系统偏向性,同时读长也比较短。而第三代测序技术是为解决第二代测序存在的缺点而开发的,它最根本的特点是单分子测序,不需要任何聚合酶链式反应(PCR)过程,这能有效避免因反应偏向性而导致的系统错误。第三代测序技术通过现代光学、高分子、纳米技术等手段来区分碱基信号差异的原理,以达到直接读取序列信息的目的,第三代测序设备在DNA序列片段读长上优于第二代设备,但在准确度上较第二代设备差,目前尚未完全成熟,市场应用面较窄。第三代基因测序市场目前已形成以美国太平洋生物科学公司(Pacifie Biosciences)的单分子实时测序技术(SMRT)和英国牛津纳米孔公司(Oxford Nanopore Technologies)的纳米孔单分子技术为代表的竞争格局。随着技术改善,未来第三代测序设备将更为稳定和成熟。

作为人口大国,中国基因检测发展迅速,2018年中国基因检测行业规模将达到603.29亿元,预计到2020年市场规模有望达到1015.49亿元,复合年均增长率将达到37.87%。截至2018年末,我国基因检测产业企业数量共计1030家,主要分布东南沿海和经济发达地区。北京企业数量位居第1位(236家,占22.91%),其次为上海(206家,占20%)和广东(168家,占16.31%),3个城市合计企业数量占总体的60%。北京、广东、上海三地基因检测产业发展领先全国,除了当地具有人才和资本资源优势以外,地方制定的产业政策也发挥着至关重要的作用。无论在顶层的产业规划还是在细分领域的发展规范,当地政府均制定了相关文件,有效促进了基因产业健康快速发展。我国基因检测产业发展潜力巨大,随着测序技术的发展,外部政策的不断完善,加上大数据与生物医药领域的不断融合与发展,未来将涌现出更多创新型大数据应用场最,全方位加快药物研发速度,完善罕见病诊治闭环,实现精准预防和治疗。

(三)生物医用材料与3D打印在医疗领域中的应用

1.生物医用材料的研究与产业化成为热点

生物医用材料(biomedical materials),是一类用于诊断、治疗、修复和替换人体组织、器官或增进其功能的新型高技术材料,涉及学科较为广泛,学科交叉较深,其不仅是构成现代医学基础的生物医学工程和生物技术的重要基础,且对材料科学和生命科学等相关学科的发展有重要的促进作用。

近年来,可降解高分子材料、纳米材料、组织工程材料等新材料逐渐应用在医用领域,为众多疾病的治疗提供了新的方向。生物医用材料及植人器械的研究和产业化已是医疗器械产业的热点,其产品主要由干细胞、以生物材料为支架的组织工程化组织和器官以及可供移植的生物组织和器官构成,包括口腔修复膜、骨修复材料、硬脑(脊)膜补片、人工角膜等。

根据麦姆斯咨询(MEMS Consulting)报告显示,2016年全球生物医用材料市场规模约为709亿美元,预计2021年将达到1491.7亿美元,2016--2021年复合年均增长率为16%,远高于全球医疗器械市场规模8%的增长率。根据中经视野数据,2017年中国生物医用材料市场规模将达到1954亿元,2017-2021年复合年均增长率约为15.21%,2021年中国生物医用材料市场规模将达到3443亿元。其中,生物再生材料作为最具有潜力的发展领域,预计未来应该保持20%以上的增长速度。从产业化进程来看,国际生物再生材料产业化进程整体处于由应用基础研究向产业化发展的过渡期。从产业规模来看,生物再生材料的产业规模相对较小,但美国强生、瑞士盖氏等全球大型跨国医药公司已经意识到再生医学产品所蕴含的巨大商业价值,采取了组织工程研发与产品收购并举的发展战略。

我国生物再生材料的研究始于20世纪90年代中后期,以替代、修复或改善人体各种组织器官损伤的再生医学为主线,并以组织工程技术,干细胞技术、异种器官移植等为重点,形成了组织(器官)工程研究开发的技术体系,为生物再生材料的发展奠定了基础。我国生物再生材料的发展主要集中在结构类产品,皮肤、骨肌健较为常见,其他大多数处在临床前研究和临床研究阶段。总体而言,虽然我国医用再生材料已得到广泛研究,但与临床应用实际需求相比,还有很大差重。

2.3D打印在医疗领域中的应用前景广阔

3D打印在医疗领城的应用大致可以分为3D打印药物、3D打印生物组织以及3D打印植人物等了大主要领城。

3D打印能提供个性化药物,也可生产孤儿药(用于治疗罕见疾病),被看作是有希望彻底颠覆制药行业的新兴技术。已有一款名为Sriam3D打印药物获得美国食品药品监督管理局审批。2017年12月,3D打印药物公司Apreia和Gyele Phmaeutiala宣布合作,利用ZipDose技术开发孤儿药。ZipDose技术是个平台,从这个意义上说,该配方方法适用于范围广泛的化合物,包括小分子和大分子。Apeeia的ZipDose技术平台将材料科学与粉状液3D打印独特的功能相结合,制定、开发和制造高剂量快熔体药物产品。

在3D生物组织打印方面,全球主要公司有Organovo、Cellink和GE Healtheare等。Organovo公司致力于研发3D打印肝脏技术,专注于肝病,率先开发3D生物打印组织,旨在治疗一系列严重的成人和儿科肝病;Cellink成立于2016年1月,仅用10个月就完成首次公开发行(IPO),致力于开发生物组织打印的“墨水",开发出第一个通用生物芯片,可与任何3D生物打印系统中的任何细胞类型兼容;GE Healtheare也支持开发新型生物墨水材料和生物打印仪器。与其他组织制作技术相比,3D生物打印技术的优势,包括能够制作解剖学上正确的形状、制作多孔结构、使用多种细胞类型、控制生长因子和基因的传递。

在骨科植入物市场,美国食品药品监督管理局已批准了超过35种3D打印植入物,其在2018年1月发布了3D打印医疗器械指南草案,征求公众反馈,其中主要针对植人物。Stryker是著名的3D打印脊柱植人物公司之一,该公司采用专有的Tritanium技术,于2016年首次推出3D打印Tritanium后路腰椎椎间融合器,随后美国食品药品监督管理局批准了该公司另一款3D打印设备TritaniumTL弯曲后腰椎保持器;该领域另一家比较亮眼的创业公司则是SI-BONE,目前已上市,该公司产品iFuse-3D于2017年获得美国食品药品监督管理局上市批准,是第一个用于骶骼关3D打印钛种植体。SI-BONE开发了专门的3D打印技术以开发植人物,使其具有增强的多孔表面。随着精准医疗的发展,骨科植人物将越来越个性化。对于小尺才标准植人物或假肢,尤其是用于脊柱、牙齿或颅面疾病的假体,自定义打印3D对象的成本很低,这对于生产量低或生产高度复杂或需要额繁修改的零件或产品的公司尤其有利。

尽管3D打印在医疗领域的应用发展前景广阔,但在现阶段,3D打印材料的瓶预制约着3D打印技术的发展,生物医用材料的3D打印尤共困难,需要考虑材料的强度、安全性、生物相容性、组织工程材料的可降解等,目前用于3D打印的生物医用材料主要有金属、陶瓷,聚合物、生物墨水等,其特点是分布范围较广,但是种类极少。







025-8320 9516
电话咨询
邮件咨询
在线地图