世界生物产业发展动态

2019-02-20 14:12:56 caoyu 21

图片关键词




目录

 

一、世界生物产业总体发展态势 

二、生物产业重点领域发展动态 

三、主要国家和地区发展态势 

四、癌症治疗颠覆性技术——肿瘤免疫治疗 



 

世界生物产业发展动态

 

一、世界生物产业总体发展态势

在政策扶持、资本聚集等驱动下,全球生命科学与生物产业发展迅速。从趋势来看,当前正处于生命科学群体性突破和颠覆性创新的跨越发展关键时期,以及生物技术大规模产业化的加速进程阶段,预计到2020年前后,将进入全面爆发期。目前,全世界有7000多种药品和疗法处于开发阶段,预计2022年全球制药研发总支出将达到1820亿美元。未来30年,美国最值得关注的24项新兴科技中,有11项涉及生物技术和医药领域。总体而言,生物产业发展呈现以下特点及趋势。

(一)生物产业集中化趋势日趋明显,美国仍然领跑全球

全球生物产业集聚态势愈发明显,集中分布在美国、欧洲、日本、印度、新加坡、中国等国家和地区,其中以美国、欧洲、日本等发达国家和地区占据主导地位。据MarketLine咨询公司的2017年全球生物技术产业报告显示,2016年美国生物技术产业产值占到全球的46.5%,亚太地区占到24.9%,欧洲占到18.0%,中东地区和其余地区分别占到1.8%和8.8%。

美国生物产业研发实力和产业发展领先全球,生物药已被广泛应用于癌症、糖尿病及其他慢性疾病治疗;欧洲坚实的产业基础和技术优势,使其生物产业紧随美国走在世界前端,同时人口老龄化的加深,使生物药在欧洲拥有广阔的市场前景;日本生物产业的发展起步虽晚于欧美,但发展平稳,引领亚洲;以中国、印度、新加坡等为代表的亚太国家生物医药产业在政府的积极培育和扶持下也快速发展起来,亚洲现已成为除北美、欧洲以外的全球第三大生物技术产业中心。

新材料是现代高新技术和产业的先导和基础,也是众多高新技术的突破基础。与传统材料相比,其具有技术高度密集的特点,对研究和开发的投入要求较高,技术壁垒也较高。目前,发达国家在新材料研发和生产技术上处于领先地位,除中国、印度、巴西等少数发展中国家之外,大多数发展中国家的新材料研发较为落后。

整体来看,美国在新材料方面处于全面领先地位,日本在纳米材料、电子信息材料,韩国在显示材料、存储材料,欧洲在结构材料、光学与光电材料、纳米材料,俄罗斯在耐高温材料、宇航材料方面有明显优势,而中国在纳米材料、非线性激光晶体、第三代半导体、半导体照明、稀土材料等方面的研究水平、成果与发达国家处于并跑竞争阶段,部分甚至处于领先水平,而在高性能纤维及其复合材料、高温合金、高密度信息存储材料、显示技术等方面,中国与国外还存在一定的差距。

图片关键词 

资料来源:MarketLine

图1  2016年全球生物技术产业产值地区分布

(二)颠覆性新技术带来变革性机遇,有望创造出更多新药新疗法

随着新一轮工业革命的到来,各类颠覆性新技术为生命科学的发展与变革创造机遇,重大成果频频涌现。

一方面,基因组学技术不断突破,引领基因组研究从“读取”进入到“编辑”和“编写”时代。基因组测序成本不断降低,第二代测序技术趋于成熟,单细胞基因组学发展迅速,单分子测序技术走向实时、微型、高通量、低成本、长读取长度方向,更经济适用且自主可控的小型化测序平台走近应用。DNA合成成本快速下降,DNA数字存储密度开发取得突破。基因组编辑工具CRISPR技术进入更加精准的“点对点时代”。合成生物技术研究推进认识、利用和改造自然的进程,人工合成生物体、人工设计操纵生物功能不断取得突破。“人工合成酵母基因组计划”取得里程碑式阶段性成果,新的5条酵母人工染色体被成功合成。创新型研发工具与技术平台技术快速发展,精度与效率不断提升,功能不断增强,技术通路进一步拓宽。超分辨成像技术、蛋白质编辑、多重基因组工程、DNA分子机器等取得关键性突破。微生物、酶等卓越生物催化剂的功能开发与改进更加智能高效,有望带来化学品和材料绿色制造的新变革。众多科技创新企业致力于疫苗、抗体、药物、营养品、材料和食品等的生物路线研发,获得投资关注。

另一方面,生命科学行业正在与包括3D打印、人工智能、云计算、大数据、物联网、区块链、智能制造、机器人等在内的新技术交叉融合,开拓数字医疗、基因疗法、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)等技术。生物工程与互联网、高性能计算、人工智能和自动化技术交叉融合,大大提升生物设计和筛选的效率以及工业过程定制管理的科学性和安全性,有效驱动相关产业技术革新。

此外,与人类健康休戚相关的新药新疗法的研发创新进程不断加速。自动化、数据科学领域及人工智能技术的引进极大推动生物药研发的效率和进程,基因和基因组数据将为科研人员提供更精准的生物药治疗靶点,随着精准医疗和个体化医疗逐渐普及,未来罕见病、孤儿药的开发将更受药企重视。据统计,2017年欧盟、美国、日本一共批准120个新药。美国食品药品监督管理局(FDA)批准46个新药,其中35个为全球首次获批;欧盟批准51个新药,其中4个为全球首次获批;日本批准23个新药,其中3个为全球首次获批。2017年美国获批新药中有20个被认定为优先审评,占获批新药的43.5%。美国应用多种监管方法加快新药研发和审批,包括快速通道、突破性治疗认定等。据预测,2018年美国有望上市的新药将超过40~50个。根据美国药品评价和研究中心(CDER)2017年12月发布的“新药审评报告”分析,处在审评阶段的新药将为率先在欧盟、日本、中国等提交上市申请奠定基础。

(三)生物产业资本市场势头强劲

生物产业呈现出高投入、高产出、高风险等特点,除了创新技术外,资本也是行业发展重要推动力。近年,生物制药、诊断及治疗新技术领域的资本市场发展势头强劲、热度递增。

首先,以大型跨国药企对创新型生物技术公司为代表的兼并与收购活动活跃。据安永会计师事务所统计,2018年1-5月,全球生命科学(包括生物制药和医疗技术领域)的兼并与收购数量,较2017年同期交易数量增加一倍以上,由214笔增加到561笔,2018年上半年生物技术和制药公司最大的10笔并购交易总额达到1702亿美元。

另一方面,包括早期阶段在内的创新型生物技术公司的融资手笔越来越大。据美国福布斯(Forbes)2018年发布的生物技术投资分析报道指出,2018年1—2月内,生物技术创业公司已筹集到至少28亿美元的资金,超过2013年全年投资总额。而且,在单笔投资金额和投资项目估值两项重要指标上都创下历史最高。大额集中投资趋势明显,两个月内达到60笔交易,平均每笔投资金额达8400万美元,其中包括3家公司最新融资额突破1亿美元大关,分别是:基因测序新锐Helix(2亿美元),VielaBio融资2.5亿美元,以及红细胞疗法新锐Rubius(1亿美元)。已上市和未上市的新锐企业中,不乏超高估值,例如:再生医学公司Samumed的上市后市值达到120亿美元;RNA疗法公司Moderna的估值为70亿美元;JunoTherapeutics私募融资总额达3.1亿美元,之后被Celgene以90亿美元估值收购。另据知名生物技术权威媒体基因工程与生物技术新闻(GEN)发布的融资报告显示,2018上半年,全球早期阶段的生物制药、诊断技术、治疗技术公司中共有18家融资额达到或超过1亿美元,排名前10位的公司融资总额达到30亿美元,其中第10位的公司融资额为2亿美元,尤其是生物制药风险投资总额比2017年同期翻了一倍。

股权融资(而非债务融资)也是生物医药企业成长期的重要融资方式。美国食品和药物管理局等对这一行业的监管,以及这些机构对产品的不同批准阶段,都可帮助投资者了解生物科技公司的性质,从而判断这些公司将生产的受规管产品的发展阶段。目前,国际主要的证券市场已经逐步建立适用于生物科技企业上市的证券市场规则。如香港交易所增设针对创新型生物医药公司的上市渠道,国内的歌礼、复宏汉霖、华领、信达等企业先后宣布赴港上市。

(四)国际竞争局势日趋激烈,各国政府加大创新支持投入

全球生物市场规模的迅速扩增和技术快速革新离不开各个国家对该行业的大力支持。生物科技的重要进展与突破已经在解决有关健康、医药、材料、能源、环境、气候变化和人口增长等全球问题方面展现巨大前景,关键性、前沿性、交叉性、颠覆性技术发展引起各国高度关注,积极布局新一代基因组学、合成生物学、微生物组学、生物成像技术等领域的研发。许多国家把发展生物产业作为提高本国竞争力的重要手段,加大政策扶持与资金投入。

美国特朗普政府举办生物技术界知名人士碰头会议,研讨生物技术与经济社会发展的关系;美国能源部、农业部在综合生物炼制、创新生物能源开发、二氧化碳生物转化利用、大型藻类生物燃料技术创新方面分批次投入逾亿美元研究资金;美国国家科学基金会资助半导体合成生物学研究,探索利用合成生物学原理增强信息处理和存储能力;美国国家科学技术委员会发布《医学成像研究和开发路线图》,将发展高价值、低成本的医学成像技术。

欧盟生物基产业联盟宣布新一轮“战略创新和研究议程”,启动预算8100万欧元的生物基产业公私合作伙伴计划项目征集,加强欧盟利用工业、研究和可再生资源的能力;部署地平线“2020计划”生物技术和产品主题研究项目,将低碳转化微生物平台、高附加值平台化学品开发等作为优先研究方向。此外,英国推出“生命科学产业战略”,英国生物技术和生物科学研究理事会宣布未来5年内投入3.19亿英镑发展生物科技,以应对人口增长、化石能源替代和老龄化等全球挑战;英国建立工程生物学计量与标准中心,以推动合成生物学产业,提升新产品的制造与应用。

我国发布《“十三五”生物技术创新专项规划》《“十三五”生物产业发展规划》,突出生命科学和生物产业战略地位;韩国公布《生物原创技术开发计划》2017年实施规划;加拿大政府大力支持基因组技术开发,以及将其他领域的现有技术转化为用于基因组研究;新加坡国立研究基金会投入2500万美元启动合成生物学研发计划,以提升本国生物经济科研水平;20国集团(G20)汉堡峰会启动国际抗生素耐药性研发计划;经济合作与发展组织(OECD)发布《微生物组、饮食和健康:科学和创新规划》等。在政策规划的推动下,生物技术与产业不断向更深、更广的领域转化发展。

二、生物产业重点领域发展动态

(一)生物医药

近年影响生物医药行业发展的因素有利有弊,受研发难度提升、专利药到期等影响,全球医药销售增长速度持续放缓,但是随着CAR-T疗法进一步推进,PD-1/PD-L1抑制剂推出,全球医药销售有望迎来新一波高速增长。目前,全世界有7000多种药品和疗法处于开发阶段,预计2022年全球制药研发总支出将达到1820亿美元。

据Evaluate报告显示,到2024年全球处方药销售额预计达1.2万亿美元,诺华将以532亿美元的销售额居于处方药销售首位,辉瑞和罗氏将角逐第二的位置。武田公司如果能成功收购夏尔公司并对其未来组合产品进行规划,届时有望成为世界第九大医药公司。

为应对日趋激烈的国际科技创新竞争局势,国际大型跨国药企争相加大科研投入。目前,全球大型制药公司研发投入占销售额的比重一般为9%~18%,而知名生物技术公司的研发投入占销售额的比重则在20%以上,对于纯粹的生物技术公司(不涉及化学药),研发投入比重更大。据欧盟委员会公布2017年全球企业研发投入(R&D)排行榜,共有25家制药企业排名全球企业研发投入排行榜前100位,瑞士罗氏、诺华以及美国强生3家制药巨头排行全球企业研发投入前10位,详见表1。从上榜企业总部所属地看,美国企业数量最多,高达10家,日本和德国均为3家,英国、瑞士、瑞士及爱尔兰各2家。

表1  2017年全球制药和生物技术领域研发投入企业排行榜

行业排名

全球企业排名

企业名称

研发投入/亿欧元

净销售额/亿欧元

研发费用占比/%

国家

1

8

罗氏

92.42

471.41

19.6

瑞士

2

9

强生

86.28

682

12.7

美国

3

10

诺华

85.39

468.99

18.2

瑞士

4

14

辉瑞

73.77

501.13

14.7

美国

5

16

默沙东

64.83

377.64

17.2

美国

6

22

阿斯利康

53.58

218.26

24.6

英国

7

24

赛诺菲

51.56

365.29

14.1

法国

8

29

拜耳

47.74

475.37

10

德国

9

30

百时美施贵宝

45.95

184.3

24.9

美国

10

32

吉利德科学

44.27

288.3

15.4

美国

11

33

新基制药

42.41

106.53

39.8

美国

12

35

礼来

41.84

201.33

20.8

美国

13

38

葛兰素史克

39.53

325.48

12.1

英国

14

39

艾伯维

39.03

243.22

16

美国

15

42

安进

36.14

218.11

16.6

美国

16

46

勃林格殷格翰

31.12

147.98

21

德国

17

49

武田

27.27

135.8

20.1

日本

18

53

艾尔建

26.76

138.23

19.4

爱尔兰

19

64

美敦力

20.8

281.85

7.4

爱尔兰

20

67

诺和诺德

19.96

150.36

13.3

丹麦

21

68

默克

19.72

150.24

13.1

德国

22

74

百健

18.35

108.61

16.9

美国

23

79

第一三共

17.41

77.58

22.4

日本

24

82

安斯泰来

16.91

106.54

15.9

日本

25

86

梯瓦制药

16.01

207.79

7.7

以色列

资料来源:欧盟委员会,上海科学技术情报研究所(ISTIS)分析整理

虽然生物技术药相比化学药起步较晚,但近年来却受全球药企热捧,成为研发企业和投资者竞相争夺的新标的。

1.生物药受全球药企热捧,引领研发大趋势

虽然生物技术药相比化学药起步较晚,但近年来却受全球药企热捧,成为研发企业和投资者竞相争夺的新标的。

生物技术药简称生物药,主要分为重组蛋白质药物或重组多肽药物、重组DNA药以及干细胞治疗药等大类。美国市场调研机构Evaluate预测显示,2018年最畅销与销售额增速排名前十的药品全为生物药,单抗类8种,包括2015年美国批准的首个PD-1抗体药物Keytrude,其次是胺类分子药2种。据预测,2022年全球生物药市场将达3260亿美元。抗体药家族中主要为单克隆抗体。单抗作为抗肿瘤的特异性药物,具有靶向性强、特异性高和毒副作用低的特点,为肿瘤、自身免疫等许多临床疾病的诊断、治疗和预防提供新的手段,代表药物治疗领域的最新发展方向。

抗体类药物的市场集中度很高,罗氏和强生是抗体药公司当之无愧的龙头,两者合计拥有全世界31%的抗体药。市场份额排名前四的罗氏、艾伯维、强生、安进合计占60.5%的市场份额。罗氏、艾伯维、强生、安进、百时美施贵宝、辉瑞、诺华和默克八大巨头占据抗体类药物市场近76%的份额。随着梯瓦和葛兰素史克在哮喘领域,礼来和默沙东在抗菌抗体领域的新抗体药物获批,抗体类药物市场将更加多样化,市场规模将进一步扩容,竞争或将更加激烈。经过30多年积累,作为生物药之一单克隆抗体药物发展迎来黄金时期。全球共获批的单抗药物数量达73个,其中在2014年以后获批有33个,仅2017年就有10个药物获批。

从趋势方向看,生物制药公司已经将其研发重心转移到特定的治疗领域(TAs),以寻求研发领域投资回报最大化。中枢神经系统(CNS)和肿瘤等治疗领域的产品定价更高,随着这些疾病患病率的增加,生物制药公司正将目标转向这些治疗领域。

2.人工智能正在改变新药研发进程

新药研发周期长、成本高已成为医药行业的共同痛点。人工智能主要应用于药物研发的临床前研究阶段,集中于药物靶点的确认、活性化合物的筛选、药物安全性的评估、药物有效性的测试。在药企巨头纷纷选择与人工智能企业联姻的新时代,《自然》(Nature)杂志探讨了人工智能可能对药物研发产生的变革,指出人工智能的深度学习能够通过患者及健康人群数据库找到药物候选靶点,运用算法精准预测,快速筛选活性化合物,虚拟构建药物分子。未来,人工智能将促使药物研发模式发生本质上的逆转。

利用人工智能研发新药的生物科技公司BergHealth,其研发平台首先通过详细的医学历史、科学出版物和化学数据库的数据来识别病人和病人之间的遗传和其他标记,再将根据与特定疾病相关的基因、蛋白质或代谢物排列,确定特定的基因或蛋白质与特定的病人结果相关联。这种筛查比传统方法至少便宜50%。又如,隶属于BenevolentAI的英国生物科技公司BenevolentBio,专注于将人工智能技术应用到炎症、神经退行性疾病以及其他罕见病领域,其利用技术平台JACS(判断加强认知系统),从全球范围内海量的学术论文、专利、临床试验结果、患者记录等数据中,提取出有用的信息,发现新药研发的蛛丝马迹。近两年,罗氏、辉瑞、阿斯利康等药企巨头纷纷选择与医疗人工智能公司合作,希望借助人工智能技术,缩短研发周期,提升药物研发的效率。

3.精准医疗进入新阶段

2017年是精准医疗繁荣发展的一年,技术进步推动基因组测序、靶向药物研制、细胞免疫治疗、基因治疗等进入新的阶段,消费级层面的基因测序市场正式启动。2017年4月,美国基因测试公司23andMe针对10种疾病风险的个人基因组服务遗传健康风险(GeneticHealthRisk,GHR)测试成为美国食品药品监督管理局批准的第一个消费级基因测序产品。基于第二代测序(NGS)的肿瘤基因检测平台及多生物标志物的伴随诊断获批。2017年11月,美国食品与药品监督局正式批准纪念斯隆·凯特琳癌症研究中心的癌症基因检测分析平台MSK-IMPACT用于肿瘤基因检测,这是一个更加全面的癌症测序技术,可以在多种癌症中识别更多数量的基因突变(生物标志物)。

在精准医疗领域,一方面以液体活检技术为代表的肿瘤无创检测逐步得到认可。2017年6月,《科学美国人》与世界经济论坛联合发布2017年全球十大新兴技术,液体活检技术荣登榜首。目前,液体活检相对成熟的方向是检测循环肿瘤DNA(ctDNA)。在我国,液体活检领域呈现出蓬勃发展的态势,2017年,艾德生物首个伴随诊断ctDNA检测试剂盒获批,燃石医学和海普洛斯生物等多个ctDNA诊断处于临床阶段。另一方面,依照生物标志物进行区分的肿瘤治疗时代正式开启。2017年5月,美国食品与药品监督局批准默沙东公司的PD-1抑制剂Keytruda用于治疗携带微卫星不稳定性高或错配修复缺陷分子特征,且不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童癌症患者。这是美国食品与药品监督局批准的首款不依照肿瘤来源,而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。这次Keytruda获批的意义,不仅在于扩大Keytruda的治疗范围,更在于开启癌症治疗的一个全新时代,首次体现精准医疗“异病同治”特点。

4.政策引导生物类似药有序发展

由于生物类似药空间大、重磅多、壁垒高,与化学仿制药相比,生物类似药研发壁垒高,降价幅度低、市场利润高。未来5年,大量重磅生物药专利保护已经或即将到期。据IMSHealth预测,至2020年,生物类似药的年销售额有望达到250亿美元,约占生物药市场份额的10%。未来10~15年,生物类似药将进入黄金发展期。

鉴于生物类似药蓬勃发展的现状,为了引导和支持行业有序发展,美国食品与药品监督局于2018年7月推出生物类似药行动计划,列出11个行动事项。行动计划主要关注4个领域:提高生物类似药和可替代产品的研发效率和批准效率;最大程度明晰生物类似药产品研发的科学和监管要求;进行有效沟通以加强患者、临床医生和支付方对生物类似药的认知;支持市场竞争,减少试图规避美国食品药品监督管理局要求的博弈行为或其他尝试不正当延缓竞争的行为。

5.疫苗行业寡头垄断,市场需要严格监管

据统计,2017年全球疫苗市场规模为276.82亿美元,复合增长率7%,增速是医药市场分领域第二高,仅次于肿瘤药物的增长。其中,四大疫苗巨头葛兰素史克,默沙东,辉瑞,赛诺菲,占据90%以上份额。2016年底,默沙东和赛诺菲在欧洲成立的疫苗销售合资公司赛诺菲巴斯德默沙东完成拆分,这对默沙东的疫苗营收有所影响。而葛兰素史克在2015年完成与诺华的业务置换,得到诺华除流感疫苗外的全部疫苗业务,促成其在2016年和2017年一步一步成为全球疫苗霸主。

因为疫苗的特殊性,其市场除了严格规范企业的“准入审核”,成立专门部门,通过更详细、更有效的法律以及严格落实监管体系,从研发、临床、上市到储存、运输、使用都需要严格监管,层层责任落实到具体责任。美国在20世纪70年代的一系列儿童接种疫苗伤害事件后,成立NCVIA法案,该法案包括:成立专门的国家疫苗项目办公室协调美国所有和疫苗接种相关的所有部门活动;要求所有管理疫苗的卫生机构在每次给疫苗被接种者接种疫苗前,必须向本人或其监护人提供“疫苗信息声明”;成立国家疫苗伤害赔偿项目,专门用于赔偿由于接种疫苗而引起的伤害,并且赔偿基于“无过错”原则等(所谓无过错指的是提出索赔的人无需证明自己的伤害是由于医疗机构或疫苗生产商的过失所引起的)。另外,美国疾病控制与预防中心和食品药品监督管理局联合建立公开“疫苗不良反应报告系统”,用于搜集和分析与美国批准的所有疫苗有关的不良反应(副作用)。

6.突破性疗法以应对抗生素危机

随着全球范围内抗生素耐药的不断加剧,在管线中严重缺乏新型抗生素的情况下,业界越来越关注那些能以全新的方式杀死超级细菌的创新疗法和技术。英国牛津郡的Matoke集团正在开发一种极其巧妙的新疗法,该疗法基于一种自然的人体生物防御机制——活性氧(reactiveoxygen),这通常是由人体细胞产生的作为氧代谢的副产物。法国生物技术公司EligoBioscience正在开发一类高度靶向性可编程药物eligobiotics,这类药物基于革命性的CRISPR基因组编辑技术。另一家法国名为Pherecydes的制药公司正致力于利用一种天然的细菌捕食者——细菌噬菌体病毒,来治疗感染。细菌噬菌体(bacteriophages)是一类高效的杀手,能够准确找出靶标细菌并劫持细菌细胞的内部机制,迫使它复制出更多的噬菌体,然后从细菌内部爆发,摧毁它。最重要的是,细菌噬菌体只感染细菌,却不能感染真核细胞,因此对人类完全无害。

(二)医疗器械

医疗器械产业是生物工程、电子信息和医学影像等高新技术领域复合交叉的知识密集型、资金密集型产业。风险投资在新兴交叉领域较为活跃,2017年,全球医疗器械行业投资规模达29亿美元。从全球医疗器械融资的区域分析,2017年美国获得融资有16起,占比59.3%;中国有3起,占比11.1%,分别是上海的方润医疗、安翰医疗以及广东的瑞光康泰。

2017年医疗器械融资额度最大的三起风投事件具有风向标意义:一是癌症早期筛查公司Grail获得9亿美元的B轮首期融资,这笔资金计划被用来支持正在进行中的基于高通量测序和数据科学的癌症早期检测CirculatingCell-freeGenomeAtlas的研究开发和其他大规模临床试验。由此可见,体外诊断及早期筛查所需研发投入较大,这也表明体外诊断是医疗器械行业的重要发展方向;二是Alphabet旗下,致力于研发小型血糖检测仪、智能隐形眼镜、视网膜成像解决方案和手术机器人等设备的VerilyLifeSciences,从Temasek获得8亿元的融资,这是2017年全球医疗器械行业中唯一的一个互联网医疗领域的融资;三是GuardantHealth公司致力于通过血液中的DNA片段测试追踪、检测癌症,获得3.6亿美元的E轮融资。三起超过1亿美元的事件中有两起所属的医疗领域为体外诊断。由此可见,未来体外诊断及早期筛查将成为医疗健康中的发展重点。

按照2017年销售收入,Qmed列出全球医疗器械百强公司,其中,美敦力以297亿美元高居榜首,前10位企业中有7家来自美国,2家来自德国,1家来自荷兰。在这份百强榜中,中国有6家企业入选,分别是排名47位的新华医疗、排名58位的山东威高医用高分子制品、排名80位的北京乐普医疗、排名85位的江苏鱼跃医疗、排名87位的上海巨星医疗以及排名94位的微创医疗。

表2  2017年全球医疗器械营收排名前10位企业

序号

公司

收入/亿美元

国家

1

美敦力

297

美国

2

DePuySynthes

266

美国

3

费森尤斯医药用品

207

德国

4

飞利浦医疗保健

207

荷兰

5

GE医疗

191

美国

6

西门子医疗

165

德国

7

康德乐

135

美国

8

史赛克

124

美国

9

BD

121

美国

10

百特

106

美国

资料来源:Qmed,S&PCapitalIQ数据库

1.外科手术机器人

根据全球市场研究机构集邦咨询的《全球手术机器人市场发展趋势》数据显示,2016年全球遥控型手术机器人市场规模约38亿美元,至2021年增长至93亿美元。美国是手术机器人最大的市场,也是手术机器人辅助手术比例最高的地方,其次为欧洲、亚洲以及其他地区。

截至2018年6月底,超过4100台达芬奇机器人被安装在世界各地的医院,其中2703台在美国,698台在欧洲,538台在亚洲,其余210台分布在其他地区。达芬奇手术机器人的3D显示效果卓越,能够为医生提供准确的空间距离;仪器挡板可以为医生提供手臂支撑,免去长时间手术带来的疲劳。手术机器人覆盖的医疗场景从腹腔扩大到胸外科、泌尿外科、头颈外科甚至心脏手术。

越来越多的企业加入手术机器人领域的竞争,试图打破达芬奇手术机器人对行业的垄断,既有创业公司异军突起,也有美敦力、强生等行业巨头参与研发。2017—2018年,国内外多家手术机器人企业获得巨额融资,MedicalMicoinstruments、博恩思以及VicariousSurgical均获上亿元融资,Auris获得5亿美元融资。

2.人体辅助设备

人体辅助设备包括大脑与认知增强设备、听觉与视觉增强设备、骨骼关节运动增强设备、心室辅助设备等。大脑增强主要可以实现意念增强,意念控制装置涵盖的层面很广,包括智慧型义肢、机器人甚至车辆和武器。

美国众多机构正在研发这种意念控制型假肢,准确翻译大脑信号是这类假肢的最大挑战之一。目前,研究人员尝试引入无线通信技术,以便去除连接瘫痪患者脑部和机械臂之间的线路,让这些辅助装置变得更轻便。美国国防高级研究计划局(DARPA)致力增强人体认知能力,其“人体辅助神经装置项目”旨在增强和恢复记忆,利用神经科学和认知心理学进展增强学习能力也是其重要目标,开展情报分析神经技术、快速学习、教育优势、增强认知等项目。

视觉增强装置主要是指能够修补视力的视网膜植入物,可以接收视觉影像并转化为电子信号刺激视神经,将图片信息传入大脑。除了视力,听觉也是人体效能增强的目标之一。目前电子人工耳蜗的植入已经在临床上让很多重听的患者获益。这种电子植入设备由体外言语处理器将声音转换为一定编码形式的电信号,通过植入体内的电极系统直接刺激听觉神经来恢复或重建聋人的听觉功能。

(三)生物能源

生物能源在减缓所有能源供应领域的气候变化方面发挥关键作用,生物质供应链对于实现生物能源的全部潜力至关重要。国际可再生能源机构(IRENA)发布数据显示,2017年全球可再生能源发电容量增加1670亿瓦特,达到21790亿瓦特。其中,生物能源容量增长50亿瓦特,到2017年底,全球生物能源容量达到1090亿瓦特。亚洲居于生物能源容量增长占比领先地位,中国增加21亿瓦特,印度增加5.1亿瓦特,泰国增加4.3亿瓦特;欧洲的生物能源容量增加10亿瓦特,南美的生物能源容量增加5亿瓦特。

1.美国能源部资助4家生物能源研究中心

美国能源部部长宣布投入4000万美元建立4家生物能源研究中心(BRCS),以实现新一代可持续、低成本生物产品和生物质能源的科学突破。这4个中心分别是由威斯康星大学麦迪逊分校与密歇根州立大学合作的大湖生物能源研究中心,由美国能源部橡树岭国家实验室的能源创新中心,由美国能源部的劳伦斯伯克利国家实验室中心的联合生物能源研究所,以及新设立的伊利诺伊大学厄本那香槟分校的先进生物质能源和生物产品创新中心。

前三家生物能源研究中心在加深公众对可持续农业实践的理解、植物原料的改良、开发分解原料的新方法以及改造微生物用于燃料高效生产等方面取得重大突破,共发表2630篇同行评审出版物,公布607项发明,提出378项专利申请,其中191项已获许可或转让期权,92项获授权。下一阶段,这些研究中心将重点从生物燃料扩展到包括生物基化学品在内的产品研发。

2.生物基丙酮/异丙醇新工艺技术进入规模放大阶段

全球生物能源公司开发的以可再生资源为原料的生物基丙酮和异丙醇新工艺技术已经开始进入规模放大阶段。这种“C3”工艺流程利用一种可以工程细胞代谢的细菌菌株,通过发酵过程将可再生资源进行转化。一般而言,有些细菌自然会产生丙酮,但产量有限。全球生物能源公司的创新之处在于从根本上重塑菌株的核心碳代谢,从而实现糖转化的高收率。该公司将这种新型发酵工艺流程进行规模放大实验,首个中试装置运行已经成功完成。全球生物能源公司表示,“C3”工艺的首次规模放大可成功地生产千克级规模的丙酮和异丙醇混合物,可能在2018年达到吨级规模生产。

三、主要国家和地区发展态势

目前,全球生物医药产业呈现集聚发展态势,主要分布在美国、欧洲、日本、中国等国家和地区。

(一)美国

美国生物产业研发实力和产业发展领先全球,生物药已被广泛应用于癌症、糖尿病及其他慢性疾病治疗。美国生物医药产业年销售额占全球药品市场销售额50%左右。在空间布局上,高度集聚的产业集群是美国生物医药产业发展的重要特征。美国已形成马萨诸塞州的波士顿、加利福尼亚州的旧金山和圣地亚哥、北卡罗来纳州、华盛顿和巴尔的摩等生物技术产业集聚区。依托以基础研发为主导的产学研互动模式,以及丰富的风投资源与成熟的资本市场运作机制,美国生物医药领域创新型初创企业不断涌现,为美国生物医药行业的发展注入强大活力。

1.生物医药企业具有创新力优势

美国生物医药领域创新企业数量在全球占据明显优势,据国际知名商业媒体《快公司》(FastCompany)发布的“2018年世界最具创新力公司榜单”,全球有11家公司入选该榜单的生物医药领域最具创新力企业,美国占据8家(见表3),数量优势明显,其中3家还以强劲优势位居全行业总榜单的前50位。

表3  2018年美国入选生物医药领域最具创新力企业榜单

行业排名

名称

主要经营范围及优势

1

AliveCor

数字医疗公司,其产品便携式心电图仪KardiaMobile已获美国食品药品监督管理局批准

3

OneOme

该公司研发的RightMed基因测试为患者的临床护理提供全面、具有成本效益的药物基因组学解决方案

4

GE医疗

开发出能够有效识别早期乳腺癌的3D乳腺癌X线检测系统

5

Syapse

集成匿名电子健康记录,实验室报告和测序数据,提供数据共享网络

7

SparkTherapeutics

针对罕见病进行特效孤儿药开发,包括遗传性视网膜营养不良、血友病A、神经退行性疾病及其他致盲条件引起的失明

8

百健

主要涉足多发性硬化症、脊髓性肌萎缩症、阿尔茨海默症和其他神经退行性疾病的靶向治疗药物开发

9

Synthego

通过密集的自动化过程,实现向导RNA的快速合成

11

Ginkgo

将细菌和其他微生物用于香水、食品和化妆品的成分培养,生物工业发酵菌株改良以及酶制剂制备

资料来源:商业媒体《快公司》,上海科学技术情报研究所(ISITIS)分析整理

对美国生物医药领域上榜企业进行分析,发现其创新驱动模式存在较大差异:一是生物技术创新驱动。该类公司核心业务大都是基于前沿的生物医药技术,如Spark、百健等企业利用生物技术针对不同疾病进行特异性靶向治疗,Synthego借助密集自动化技术开展RNA的快速合成,OneOme为不同病人提高个人化的基因测试服务,Ginkgo利用微生物进行香水、食品以及化妆品组分合成以及酶制剂合成;二是生物信息分析整合驱动。例如,Syapse通过集成来自不同渠道的电子健康记录、实验室报告和DNA测序数据建立数据共享网络,明码生物主要从事基因分析和生物信息;三是新型医疗器械需求驱动。AliveCor和GE医疗分别开发了便携式心电图仪KardiaMobile和3D乳腺癌X线检测系统SenographePristina。

2.FDA制订指南全力推进细胞和基因疗法

基因疗法具有治疗和治愈难治性疾病的潜力,已从理论技术逐渐转向应用,美国食品药品监督局(FDA)为基因产品如何开发、监管机构审核和报销建立的政策框架,为这个新市场的持续发展奠定基础。

自1998年发布首个细胞和基因治疗行业指南以来,美国食品药品监督局陆续发布30项指南。其中,部分指南经过更新完善,也有一些指南因不再适用而撤销。这30项指南大致可以分为6类:①细胞和基因治疗的一般原则。共计4项指南,涉及总则、有效性评估、动物实验和早期临床试验;②基因治疗。共计12项指南,在所有类别中数量最多,涉及制造与控制(CMC)、复制型逆转录病毒(RCR)检测和受试者跟踪、脱落研究、载体设计、环境评估及3类疾病(血友病、眼科、罕见病);③细胞治疗。共计6项指南,涉及制造与控制(CMC)、供体及4类产品(治疗类癌症疫苗、膝关节、心肌和胰岛);④最小化操作细胞类产品。共计5项指南,涉及自体使用及异体使用的胎盘/脐带来源的造血干细胞;⑤再生医学疗法。共计2项指南,关于治疗严重疾病疗法的加速审评及相关医疗器械的监管;⑥治疗类蛋白的免疫原性检测。

美国食品药品监督局对细胞基因治疗类产品形成一套相对完整的监管体系,并根据技术发展情况不断更新,从产品研发的各个环节给予企业指导,对于工艺成熟、风险收益比较高的产品大胆批准上市,这一做法走在全球前列,值得借鉴。

3.DARPA致力于推动生物领域颠覆性技术

美国国防部高级研究计划局(DARPA)是负责国防高新技术预研工作的主导机构,其对于颠覆性技术与国家安全的认知框架,以及其主导推进实现的一系列颠覆性技术,对美军形成强大的技术优势具有重大作用。

2014年,美国国防部高级研究计划局在充分认识到生物科技对国防军事可能带来的颠覆性改变的前提下,专门成立生物技术办公室(BTO),主要开展生物学、工程学和计算机科学的交叉研究,将生物技术推进应用于军事防务。近年来,该机构年度经费始终保持在约30亿美元,生物技术领域研究经费呈总体增长趋势,2015年度为2.71亿美元,占其年度经费的9.2%;2016年度为2.77亿美元,占比9.3%;2017年为2.93亿美元,占比9.8%;2018年度为2.77亿美元,占比8.7%。从生物领域经费投入的分布情况来看,美国国防部高级研究计划局更倾向投资于解决实际问题的应用研究领域(占84%)。2014—2018年,生物医学技术(39%)、生物材料与装备(40%)以及基础作业医学(16%)领域始终占据较高的比例,尤其是生物材料与装备领域的投资增幅明显。

(二)欧洲

欧洲坚实的产业基础和技术优势使其生物产业紧随美国,走在世界前端,同时人口老龄化的加深,使医药行业在欧洲拥有广阔的市场前景。

1.英国

英国拥有充满活力的生物技术产业集群,并发挥着全球影响力。最新的政府公布的数据显示,整个英国生命科学行业拥有24万多名雇员,约占所有私营经济体就业人数的1%。英国生物工业协会(BIA)与信息制药情报(InformaPharmaIntelligence)公司联合调查后认为英国的创新力仍然很强,其临床前和临床在研产品数量位居欧洲第一(见表4)。管线的优势可部分归因于英国在早期阶段和转化科学方面投入的大量资金,反映出英国大学研究的质量,也显示其生物技术生态系统吸引全球人才和资金的科学实力和能力。英国威康基金会桑格研究所(WellcomeSangerInstitute)拥有世界上最多的基因组学科学家,曾经是“人类基因组计划”的主要贡献机构,现在正牵头“英国十万人基因组计划”,该研究所旁边是拥有全球最大的生命科学数据库之一的欧洲生物信息学研究所(EMBL)。英国初创公司Congenica在桑格研究所开发的基因组分析软件,能够过滤原始基因组数据和广泛的临床信息,产生帮助临床医生诊断和治疗遗传疾病患者的洞见。在EagleGenomics公司,生物学家、数据科学家和生物统计学家创建平台,解释和分析基因组数据。

英国建立起一个强大的融资生态系统,2017年《临床管线进展》(PipelineProgressing)报告显示,英国生物技术公司在整个融资生命周期中不断发展,2017年首次上市发行(IPO)的融资金额是2016年的两倍多。2018年英国养老基金将被投入到生命科学创新研究领域,英国商业银行(BritishBusinessBank)将建立一个25亿英镑的基金,用于长期的生命科学领域资本投资。在影响英国生命科学行业的临床开发和创新药物批准的监管方面,生物产业协会(BIA)发挥主导作用,其在国内和欧盟都独立运营,并与合作伙伴组织合作,确保监管的一致性。

2.德国

德国拥有世界一流的大学和研究机构,如马普研究所,亥姆霍兹联合会和莱布尼茨学会等,优秀而坚实的研究基础是德国生物技术产业成功的关键。德国拥有良好的生物技术基础设施,在政策推动下,通过生物区域理事会,已在全国各地建立多个生物技术集群、中心和创新中心。此外,德国制定国家生物经济研究战略,为许多重要的研究活动奠定了基础,政府已决定通过“从生物学到创新”的倡议,促进生物技术的发展。

德国生物技术行业一直在稳步增长,从2007年至2017年,行业销售增长8%,雇员人数增长12%。大多数公司都活跃在医疗生物技术领域,2017年医疗相关生物技术的增加值为97亿欧元,占整个医疗健康行业约3%。目前,德国生物产业最大的挑战是如何获得足够的资本用于业务增长。相对而言,获得前种子轮和种子轮资金较为容易,但很难获得更大规模的风险投资,用于临床试验。德国政府为生物技术公司提供的研发资金由联邦研究和教育机构提供。

未来,德国有望实现细胞和基因疗法研究的重大进展。免疫疗法领域内已出现一批领先企业,例如癌症疫苗领域的BioNTech或CureVac,TCR免疫疗法领域的Medigene。开发高度癌症特异性抗体的Ganymed。迄今为止最成功的生物医药之一Humira也是由德国一家公司开发的(表4)。

表4  欧洲各国的研发管线数量

国家

管线数/个

临床前

临床Ⅰ期

临床Ⅱ期

临床Ⅲ期

英国

351

43

70

15

法国

192

23

39

11

德国

147

34

38

6

瑞典

137

10

37

8

瑞士

115

16

24

10

荷兰

100

11

19

4

西班牙

96

9

23

3

意大利

62

4

11

6

奥地利

56

14

5

2

丹麦

49

12

13

7

比利时

43

13

14

6

波兰

41

1

1

1

芬兰

33

-

4

1

爱尔兰

30

10

8

-

葡萄牙

14

2

2

-

匈牙利

8

2

-

-

斯洛伐克

1

-

1

-

捷克

1

-

3

1

资料来源:《PipelineProgressing》,英国生物产业协会(BIA)

(三)日本

日本的药品审评审批制度经历半个多世纪的发展,经过多次完善和调整,已形成高效系统、各司其职的监管体系。目前,日本创新药物审评、审批相关的咨询管理工作均由医药品医疗器械综合机构(PMDA)独立负责。该机构下设25个部门,6个小组及关西、名古屋分局,与创新药物上市审批紧密相关的机构包括审查管理部、审查执行部、信赖保证部以及新药Ⅰ~Ⅴ部、细胞与组织产品部等职能部门。各部门在不同阶段依据自身职能参与到具体的数据信赖性调查、药品生产质量管理规范(GMP检查)或技术审评工作。另一发挥重要作用的机构为药事与食品卫生审议会(PAFSC),下设药事分科会与食品卫生分科会,其中药事分科会负责对药品等领域重大问题的审查和讨论,以及重要药学问题的检验与评价。最终上市许可决定则由日本厚生劳动省结合医药品医疗器械综合机构(PMDA)的审查结果与药事与食品卫生审议会(PAFSC)提供的专家意见而得出。

在完善的审评体系和清晰的审批流程的基础上,日本政府出台相关配套政策以促进机构职能的高效运转和审评流程的高效推进,进一步发挥对企业新药研制的创新激励效用。尽管新药标准审批需经历细致严格的审查过程,日本政府针对创新程度高、疾病严重性强、临床需求大的药品,开辟优先审批(priorityreview)、例外审批(restrictiveapprova)、时间限制性条件审批(time-limitedconditionalapproval)3种特殊审评模式。已获得资格认定或达到相关要求的创新药品,可针对性地选择最为适宜的方式实现药品的快速上市。针对具有突破性价值的新药,更可通过多模式联用强化激励效应,最终达到促进临床高价值药品尽快上市的目的。

(四)中国

2018年1月18日,《自然》杂志刊文《中国生物技术蓬勃发展》(BiotechboomsinChina),认为中国生物技术产业经过10年发展积累后,正在进入迅猛发展的历史机遇转折点,政策开放、金融支持和科研突破齐头并进。在重大新药创制专项等引导驱动下,“十一五”“十二五”期间,中国制药业逐渐从仿制为主,发展到仿创结合。“十三五”开始,中国进入从医药大国跻身医药强国的关键时期。预计到2020年,中国生物医药产业规模将达到8~10万亿元。中国生物医药产业已呈现出集聚发展的态势,形成以长三角、环渤海、珠三角为核心的生物医药产业聚集区,已有100多个生命科学园区。

1.国家层面政策推动

近两年,国家层面的重要政策规划陆续出台。科技部在2017年的《“十三五”生物技术创新专项规划》中提出,到2020年,生物技术产业在国内生产总值中的比重将超过4%,中国将打造10~20个产值过100亿的生物医药专业园区、5~10个产值过100亿的生物制造专业园区,生物技术产业竞争力进一步提高;2017年1月,国家发改委印发《“十三五”生物产业发展规划》,强调“十三五”期间中国生物医药产业重点发展重大疾病化学药物、生物技术药物、新疫苗、新型细胞治疗制剂等多个创新药物品类,要求到2020年生物医药产业实现工业销售收入4.5万亿元,增加值占全国工业增加值的3.6%;2017年10月,中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,提出36项重要改革措施,文件对新药上市、加速创新,起到巨大推动作用;

2018年3月,由科技部牵头,发改委、财政部共16部委组成的《国家生物技术发展战略纲要》正式步入编制阶段。预计在上述政策规划的推动下,未来我国将出现更多基于未被满足的临床需求的竞争性创新,而创新的主要驱动力也将由政府转向企业。政府则更多将从税收、金融、以及环保奖励等杠杆措施引导短缺药、廉价药和罕见病药的研发与生产,激发企业从事创新研发的积极性。

2.创新药物发展进入新阶段

在新药领域,2017年被誉为是中国的“新药元年”,食品药品监督局(CFDA)新药临床和上市的审批政策频出,大批新药批准进入临床试验。中国医药工业信息中心的数据显示,截至2017年底,药品审评中心(CDE)承办企业申请临床的1类化药数量达199个,较2016年增长42%。2017年获批上市的药物品种达48个。根据目前能够确认的药品治疗领域的品种,抗肿瘤药数量高居榜首,抗感染药物和神经系统用药分列第二、三位。随着“优先审评”制度在国内正式落地,使“吸收外来”的速度加快,进口药物开始扎堆进入中国市场。据不完全统计,2017年已经有20家左右的外企新药获批在国内上市,包括拜耳、诺华、赛诺菲、强生、阿斯利康等跨国公司的产品,治疗领域包括丙肝、糖尿病、帕金森病、艾滋病、高血压、抑郁症等。在这些新药中,肿瘤药物约为35%、丙肝药物约为20%、糖尿病药物约为10%。另据GBIHealth发布《2017年新药审评总结》报告,称2017年中国创新药实现井喷,创下近10年新高。在创新药中,最引入瞩目的是进口化药和生物技术药。Frost&Sullivan报告预测,2021年中国生物医药产业市场规模将达3269亿元,迅疾发展的生物药将成为最具前景的领域。

四、癌症治疗颠覆性技术——肿瘤免疫治疗

免疫治疗被视为继手术、放疗、化疗这三种方式之后,新兴崛起的第四种癌症治疗手段,且被视为有望彻底治愈癌症的颠覆性技术。

(一)肿瘤免疫治疗的发展历程和总体现状

肿瘤免疫治疗(Immuno-oncology,I/O)是指在治疗过程中直接或者间接利用人体免疫系统对肿瘤患者进行有效治疗的方法,包括药物免疫治疗与细胞免疫治疗。在肿瘤免疫治疗上百年的发展历程中,早期发展起来的肿瘤辅助疗法细胞因子、免疫调节剂,如淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、细胞因子诱导杀伤细胞(CIK)等,始终未取得疗效上质的突破。直到近年,以抗PD-1/PD-L1药物和CAR-T疗法为代表的肿瘤特异性免疫治疗的兴起,使得免疫治疗再次受到重视。肿瘤特异性免疫治疗具有明确的靶点与机制,能通过激活或者抑制靶点来实现免疫系统对肿瘤的免疫激活。

2013年《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为十大科学突破的首位;2014年百时美施贵宝与美国默克的两款PD-1抗体相继获批上市;2014年《自然》杂志和2015年《科学》杂志均将复合免疫疗法列为值得关注的热点;2015年,免疫治疗成为美国临床肿瘤年会(ASCO)最大亮点,同年的欧洲癌症大会(ECC)上,业界认为免疫治疗将可能彻底改变癌症治疗;2016年与2017年,癌症免疫治疗排名麻省理工科技评论十大突破技术首位。

美国临床肿瘤学学会(ASCO)2017年年报指出肿瘤免疫治疗已进入2.0时代。目前,全球有超过130家生物技术公司,以及20多家大型制药企业正在开发免疫疗法药物。据EvaluatePharma咨询公司预测,2020年全球免疫检查点抑制剂市场将占到全部肿瘤治疗市场的23%,规模达到350亿美元,2015—2020年复合增长率有望达到61%。同时,据该公司预测,2020年以CAR-T为代表的细胞免疫疗法市场将占到全部肿瘤治疗市场的10%,规模有望达到150亿美元(图2)。此外,随着实体瘤技术的不断突破,未来CAR-T市场空间更是有望达数百亿美元级别。

图片关键词 

说明:2017—2025年均为预测值

资料来源:EvaluatePharma咨询公司

图2  2017—2025年全球PD-(L)1抗体药物销售额增长趋势预测

(二)特异性治疗途径前景看好

目前为业界广泛认可的即是两类特异性治疗途径:一种是针对免疫检查点的抗体(CTLA-4、PD-1、PD-L1等);另一种是表达嵌合抗原受体的自体T细胞疗法(CAR-T)。

免疫检查点(immunecheckpointinhibitors),可被简单定义为T细胞表面抑制其激活并参与免疫反应的信号通路。其中,程序性死亡受体1(programmedcelldeath1,PD-1)和程序性死亡配体1(programmedcelldeath1ligand1,PD-L1)获得最多的关注。

全球166个在研的抗PD-1/PD-L1药物中,有5个药物已上市,临床3期5个,临床2期12个,临床1期32个,未标明具体临床阶段的药物2个,发现阶段110个,发现阶段药物占在研新药总量的66.27%。国外领先企业主要是默沙东、百时美施贵宝(BMS)、罗氏和阿斯利康。其中默沙东的Keytruda、百时美施贵宝(BMS)和小野制药联合开发的Opvido由于上市较早获批适应症多,销售额上占据领先优势。Opdivo在2014年7月获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市,此后于2014年12月获美国食品药品监督管理局批准,于2016年获欧洲药品管理局(EMA)批准上市;默沙东的Keytruda则是最先获美国食品药品监督管理局批准的PD-1单抗药物,其于2014年9月获准上市,比Opdivo快3个月,此后于2015年和2016年分别在欧洲和日本获批。之后罗氏、阿斯利康及辉瑞分别推出相应的PD-L1单抗,加入PD-1市场的竞争。

嵌合抗原受体T细胞疗法(ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy,CAR-T)原理在于经嵌合抗原受体修饰的T细胞,可以特异性地识别肿瘤相关抗原,使T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性提高,并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境并打破宿主免疫耐受状态。2017年美国食品药品监督管理局首次批准2个CAR-T细胞疗法上市,分别是:8月30日批准的用自体肿瘤细胞研发的CAR-T细胞疗法,即诺华公司开发的Kymriah,用于治疗儿童或年轻成人的难治性复发性急性淋巴细胞白血病;10月18日批准Kite制药公司开发的CAR-T细胞疗法Yescarta上市,该疗法用于治疗罹患特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。目前全球CAR-T领先公司诺华、Kite、Juno、Cellectis在靶点、共刺激区域、转染方式等方面设计各具特色。自2014年以来,全球CAR-T药物研发数量呈迅速增长态势,截至2018年4月17日,50%的CAR-T药物正处于临床前阶段。虽然目前全球仅有两个CAR-T产品获批上市,但除了诺华和Kite制药之外,Therapeutics、JUNO、强生、复星医药等国内外企业纷纷布局这个领域。根据美国癌症研究所(CancerResearchInstitute,CRI)的统计显示,截至2018年2月,全球范围内共有404项CAR-T项目正在临床试验阶段,主要以中美为首。其中,美国共计有171项正在临床试验阶段,中国有152项,中美两国占比达到所有CAR-T细胞疗法的79.95%,是目前全球CAR-T细胞免疫疗法最为领先的两个国家(图3)。

图片关键词 

资料来源:美国癌症研究所

图3  不同国家和地区CAR—T临床试验数量分布

(三)领域炙手可热,在拥挤中寻求突破

2018年1月出版的《年度肿瘤学》(AnnalsofOncology)显示,截至2017年9月,全球共有分属六大不同领域的26款免疫疗法获批。与获批免疫疗法的数量相比,在研免疫疗法的管线堪称拥挤,共有2004项免疫疗法处于研发之中,其中940项已进入临床阶段,近50%针对的是40种“热门靶点”,多样性不容乐观。95.6%的组合疗法使用了已获批的5款抗PD-1/PD-L1药物,陷入同质化的趋势。现在正是肿瘤免疫疗法蓬勃发展的阶段,为了促使免疫疗法释放出更大潜力,需要来自学术界、医药行业以及监管部门的一致努力,从拥挤中寻求突破,为患者更快带来更多创新解决方案。

大型药企根据其自有的已上市药物、合作协议以及研发管线,对组合疗法的研发策略有显著不同。联合化疗、联合放疗、联合抗血管生成药物、联合其他免疫检查点抑制剂、联合溶瘤病毒、联合个性化肿瘤疫苗、联合新一代肿瘤免疫细胞治疗等最受追捧,也是未来值得重点关注的领域。

以在研药物数目计算,中国与全球的CAR-T药物研发重点有不同之处。全球CAR-T药物研发的适应证集中于实质固态瘤、急性淋巴细胞白血病、骨髓瘤,而中国则集中于急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。与美国在研靶点分布情况类似,中国以CD19为靶点的CAR-T临床试验数量占比也超过40%。但在美国CAR-T临床试验数量仅次于CD19的热门靶点BCMA,而在中国的临床试验数量不及CD20、CD22和GPC3,占比仅5%。与此同时,中国的CAR-T临床审批正在加速,截至2018年5月,共有13家企业20个CAR-T项目临床申请获得国家食品药品监督管理总局药品评审中心(CDE)受理。2018年3月,中国首个CAR-T疗法临床申请获批,成为中国新药临床试验的里程碑。

2017年12月22日,中国国家食品药品监督管理局(CFDA)发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》,并对相关问题进行解读,为中国细胞治疗产品作为药品规范化产业化生产拉开序幕,标志着中国正式开启免疫细胞治疗产品的注册上市流程。2018年2月8日,国家食品药品监督管理局药品评审中心(CDE)发布《抗PD-1/PD-L1单抗品种申报上市的资料数据基本要求》,允许申报企业针对以客观缓解率(ORR)为主要终点的研究结果进行上市申请可进行滚动提交。未来中国药物研发企业也将像国际制药巨头一样,通过资源和技术整合,形成少数几家龙头企业,在多项癌症领域展开良性竞争,并有机会参与到国际市场的竞争中。

 


025-8320 9516
电话咨询
邮件咨询
在线地图