中国制药工业发展报告

目  录

总报告

第一章 中国制药工业发展现状与展望 

第二章 加速仿制药替代原研药，降低药费支出 

行业发展篇

第三章 中国医药产业发展环境及趋势 

第四章 我国处方药与非处方药分类管理概况 

专题篇

第五章 21世纪世界药物口服固体制剂生产新技术的开发应用最新进展 51

第六章 药物及药物中间体合成工艺介绍 57

第七章 中国绿色制药技术的发展与展望 62

中国制药工业发展报告

总报告

第一章 中国制药工业发展现状与展望

一、引言

中国制药工业与人民利益密切相关，它的产生和发展，对中华民族的生存繁衍、兴旺发达起了重要作用。当代中国的制药工业涉及化学药（原料药、制剂）、生物药（疫苗、生物制品）、中成药、药用辅料、制药装备，是防病、治病、卫生、保健不可缺少的重要专用物资，必须质量可靠、安全有效、及时供应。中国制药工业既是社会主义的经济事业，又是人民的保健福利事业。在今后的社会主义现代化建设中，制药工业仍将肩负着保护人民身体健康、发展生产力的光荣任务。

制药工业是关系国计民生的重要产业，是“中国制造2025”和战略性新兴产业的重要领域，是推进健康中国建设的重要保障。“十三五”时期是全面建成小康社会决胜阶段，也是我国制药工业整体跃升时期。

本文基于以上背景，对中国制药工业“十二五”时期发展情况进行了回顾、对2017年运行情况进行了分析、对“十三五”时期发展情况进行了展望。

二、中国制药工业“十二五”时期发展情况回顾

中国制药工业“十二五”时期取得较好业绩，主要体现在以下六个方面。

（一）规模效益快速增长

“十二五”期间，规模以上制药工业增加值增长13.4%，占全国工业增加值的比重从2.3%提高至3.0%。2015年，规模以上企业实现主营业务收入26885亿元，实现利润总额2768亿元，“十二五”期间两者平均增速分别为17.4%和14.5%，始终居工业各行业前列。在规模效益快速增长的同时，产品品种日益丰富，产量大幅提高，在保供应、稳增长、调结构等方面发挥了积极作用。

（二）创新能力显著提高

2015年规模以上企业研发投入450亿元，较2010年翻两番。在“重大新药创制”科技重大专项推动下，涌现出一批高质量创新成果。“十二五”期间，210个创新药获批开展临床研究，埃克替尼、阿帕替尼、西达本胺、康柏西普等15个Ⅰ类新药获批生产，110多个新化学仿制药上市，中药质量控制与安全性技术水平提升。以屠呦呦获得诺贝尔奖为代表，我国医药创新进一步得到国际认可。

（三）质量管理不断加强

国家药品标准提高行动计划继续推进，《中国药典》（2015版）发布执行，药品标准进一步与国际接轨。全产业链各环节质量管理不断健全，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（药品GMP）全面实施。一批优势企业生产质量管理与国际先进水平接轨，累计600多个原料药品种和60多家制剂企业达到国际先进水平GMP要求。

（四）技术装备大幅度升级

“十二五”时期全行业完成固定资产投资超过2万亿元，规模较“十一五”时期大幅增长，增速居工业各行业前列，促进了医药工业技术装备水平整体跃升。生产过程自动化、智能化水平明显提高，生物催化、手性合成、调释给药等先进技术得到产业化应用，中成药全过程质量控制水平提高、生物药大规模高效培养接近国际先进水平。

（五）重组整合快速推进

企业兼并重组数量增多，规模扩大，“十二五”期间收购兼并交易额达1500亿元以上。大型企业进一步做大做强，工业主营业务收入超过100亿元的企业达到16家，一批创新型中小企业高速发展。产业和金融深度融合，89家企业在国内外证券市场上市，另有200余家企业在新三板挂牌，创业投资、股权投资基金大量投向医药领域，促进了行业资源整合和企业核心竞争力提升。

（六）国际化步伐加快

出口稳定增长，2015年出口额达564亿美元。出口结构改善，制剂出口比重加大，面向发达国家市场的制剂销售实现突破。药品研发加快，与国际接轨，累计上百个仿制药获得欧美国家注册批件，50多个新药开展国际临床研究。境外投资以设立研发中心转向建立生产基地，超亿美元的境外并购项目达10个以上。

但制药工业在发展过程中仍存在一些问题，主要表现在：原始创新能力不强，基础研究和强化研究能力薄弱，高质量创新成果少；产品质量升级任务紧迫，化学仿制药、中成药、药用辅料等领域质量标准和质量水平亟待提高；药品供应存在短板，低价药、儿童用药和罕见病药短缺情况仍有发生；清洁生产和“三废”治理水平较低，化学原料药可持续发展能力不足；行业集中度低，企业多、小、散，产品同质化和重复建设突出；国际竞争能力弱，出口产品附加值低；研发、营销等环节存在不规范行为，影响行业良性竞争和健康发展。

三、2017年中国制药工业运行情况分析

2017年，通过供给侧结构性改革，我国国民经济总体向好发展。GDP实现87.7万亿元，同比增长6.9%。全国规模以上工业企业实现主营业务收入116万亿元，同比增长11.08%；实现利润总额7.5万亿元，同比增长21.04%；实现出口交货值12.3万亿元，同比增长10.72%。

2017年，制药工业总体平稳健康发展。规模以上制药工业企业实现主营业务收入2.98万亿元，同比增长12.24%；实现利润总额3520亿元，同比增长16.57%；实现出口交货值2023亿元，同比增长11.08%。

表1.1 2017年医药制造工业主要经济指标完成情况

其中，化学药品工业规模以上工业企业实现主营业务收入1.3万亿元，同比增长13.57%；实现利润总额1606亿元，同比增长19.67%；实现出口交货值839亿元，同比增长9.84%。

中成药工业规模以上工业企业实现主营业务收入5736亿元，同比增长8.41%；实现利润总额707亿元，同比增长10.02%；实现出口交货值51亿元，同比增长21.99%。

生物、生化制品工业规模以上工业企业实现主营业务收入3311亿元，同比增长11.8%；实现利润总额499亿元，同比增长26.78%；实现出口交货值337亿元，同比增长18.5%。

制药机械工业规模以上工业企业实现主营业务收入187亿元，同比增长7.74%；实现利润总额15亿元，同比增长-8.14%；实现出口交货值19亿元，同比增长3.86%。

据中国海关数据统计，2017年，我国医药保健品进出口额1166.76亿美元，同比增长12.64%。其中，出口607.99亿美元，扭转了2016年下降的局面，同比增长9.44%，增幅达近五年最高值；进口558.77亿美元，同比增长16.34%；对外贸易顺差49.22亿美元。

2017年制药工业经济运行主要特点如下。

表1.2 2017年中国医药保健品进出口商品分类统计

（一）运行质量不断提高

近几年来，制药工业运行质量一直处于我国各工业行业前列。从主营业务收入、利润总额增速来看，制药工业运行质量不断提高。制药工业坚持供给侧结构性改革，调整产品结构，实现了提质增效与转型升级。

（二）进出口贸易增长较快

2017年，我国医药保健品进出口额达1166.76亿美元，同比增长12.64%，其中，原料药产品进出口贸易经过两年调整后重现较快增长局面，进出口额再创新高，达到378.40亿美元，同比增长13.84%。

（三）技术创新成果显著

以“十二五”期间埃克替尼、阿帕替尼、西达本胺、康柏西普等Ⅰ类新药上市为重要标志，制药工业创新发展进入了一个新阶段。2017年，制药工业技术创新方面又有新的突破。一批创新产品，经过价格谈判，进入国家医保目录。一批创新药物获批上市。同时，在开展国际临床试验、国际联合开发方面，进展较快。

（四）对外投资日趋活跃

随着国家“一带一路”建设的推进，制药企业对外投资呈现逐年上升的趋势。科伦药业、复星医药、绿叶制药、上药集团、哈药集团、康弘药业、华海药业、人福医药、恒瑞医药、亚宝药业等企业走在行业的前列。

（五）产融结合促进发展

医药产业通过和金融市场结合，实现了自身的快速发展。上市公司是反映行业发展的晴雨表。目前，中国医药行业境内外上市公司近300家。随着我国人口老龄化，健康产业必然获得极大的发展，这是制药工业长期向好的基础。在中金公司和《财富》发布的《2017中国公司市值500强名单》中，医药行业入围33家，其中医药行业最高排名是恒瑞医药，列第61位，市值1861.68亿元，贡献率为9.94%。

（六）绿色制药势头良好

中国是原料药生产出口大国。积极推广原料药绿色生产技术，树立绿色示范企业，增强绿色制造能力，提升绿色发展水平，促进制药行业提质增效和转型升级。在这方面，凯莱英医药、华北制药、科伦药业、常州四药、天津金耀等企业发挥了很好的示范作用。

当然，在2017年制药工业的运行中还存在一些现实问题。产品结构调整、产业转型升级的任务仍然很重；特色原料药的生产供应不足，价格垄断现象时有发生；短缺药品的政策支持力度不够，企业生产积极性不高，尚不能满足供应；环保投入欠缺，环保压力增大。这些问题有待于制药工业企业在今后的生产经营中予以解决。

四、中国制药工业“十三五”时期的展望

（一）“十三五”时期面临的形势

1.市场需求稳定增长

从全球看，发达经济体医药市场增速回升，新兴医药市场需求旺盛，生物技术药物和化学仿制药在用药结构中占比提高，为我国医药出口带来新的机遇。从国内看，国民经济保持中高速增长，居民可支配收入增加和消费结构升级，健康中国建设稳步推进，医保体系进一步健全，人口老龄化和全面两孩政策实施，即将继续推动医药市场较快增长。

2.技术进步不断加快

精准医疗、转化医学为新药开发和疾病诊疗提供了全新方向，基于新靶点、新机制和突破性技术的新药不断出现，肿瘤免疫治疗、细胞治疗等新技术转化步伐加快。互联网、健康大数据与医药产品、医疗服务紧密结合，为产业升级注入了新动力。

3.产业政策更加有利

《中国制造2025》将生物医药作为重点发展领域，国家继续把生物医药等战略性新兴产业作为国民经济支柱产业加快培育，“重大新药创制”科技重大专项等科技计划继续实施，为医药工业创新能力、品牌质量、智能制造和绿色发展水平提升提供有利的政策支持。

4.行业监管持续强化

药品审评制度改革全面实施，药品注册分类调整，注册标准提高，审评速度加快，药品上市许可持有人制度试点，仿制药质量和疗效一致性评价推进，全过程质量监管加强，促进技术创新、优胜劣汰和产品质量提升。新修订的《环境保护法》实施，环保标准提高和监督加强，对制药工业绿色发展提出更高要求。

5.医改政策不断完善

医药卫生体制改革全面深化，公立医院改革及分级诊疗制度加快推进，市场主导的药品价格形成机制逐步建立，以“双信封”制、直接挂网、价格谈判、定点生产为主的药品分类采购政策全面实施，医保支付标准逐步建立，医保控费及医疗机构综合控费措施推行，对制药工业发展态势和竞争格局将产生深远影响。

“十三五”时期，制药工业面临较好的发展机遇。但也要看到，发达国家依靠技术变革与技术突破正在形成新的竞争优势，其他新兴市场国家已在仿制药国际竞争中赢得先机；前期支撑我国制药工业高速增长的动力正在减弱，各种约束条件不断强化，结构性矛盾进一步凸显，亟须加快增长动力的新旧转换，制药工业持续健康发展仍面临不少困难和挑战。

（二）“十三五”时期的主要任务

1.增强产业创新能力

完善产学研用协同创新体系。发挥政府的引导和推动作用，营造激励创新的政策环境。强化企业技术创新主体地位，发挥骨干企业整合科技资源的作用，扶持掌握关键技术的研发型小型企业发展。建立符合研发特点的投入、收益、风险分担机制，加快研发成果产业化。

推动创新升级。引导企业提高创新质量，培育重点产品，满足重要需求，解决重大问题，提升产业化技术水平。

加强研发支撑。支持建设临床前药效评价平台，规范药品临床试验基地（GCP基地）的建设和管理，优化国家级科技创新基地布局，统筹国家临床医学研究中心建设，提高临床研究质量，满足新产品开发和药品上市后质量评价的需要，促进科技成果转化应用。

2.提高质量安全水平

强化企业质量主体责任，推动企业严格执行GMP要求，采用先进的质量管理方法和质量控制技术，贯彻质量源于设计理念（QbD），建立覆盖产品全生命周期的质量管理体系和全产业链质量追溯体系，提升全过程质量管理水平。

推动重点领域质量提升。全面提升基本药物质量水平，落实仿制药质量和疗效一致性评价要求，完成国家基本药物口服固体制剂的一致性评价任务。

加强质量品牌建设。引导企业增强品牌意识，保护和传承中药传统品牌，鼓励发展非处方药（OTC药物）知名品牌，培育通用名药物大品种，形成一批销售额20亿元以上的品牌仿制药。

3.提升供应保障能力

保障短缺药供应。建立药品短缺预警体系，综合运用监管、医保、价格、采购、使用等政策，引导企业开发和生产短缺药，重点解决罕见病药、儿童用药缺乏和急救药、低价药供应保障能力弱等问题。

完善国家医药储备体系。充分发挥国家医药储备功能，提升储备资源利用效率。在应急保障的基础上，建立常态短缺药品储备。

满足多样化市场需求。鼓励企业在发展重大疾病治疗药物的同时，对已有产品开展各种形式的微创新，提升患者体验，提高患者依从性，满足多层次、个性化的市场需求。

4.推动绿色改造升级

提升行业清洁生产水平。研发和应用全过程控污减排技术，采用循环型生产方式，淘汰落后工艺，规范生产和精细操作，减少污染物生成，提高资源综合利用水平。

建设绿色工厂和绿色园区。以厂房集约化、生产洁净化、废物资源化、能源低碳化为目标，打造一批低排放绿色工厂。积极试点医药工业园区清洁生产，建设高标准园区。提升全行业“环境、职业健康和安全”（EHS）管理水平。制订制药行业EHS标准和指南，指导企业建立EHS管理体系，最大限度减少环境污染、安全事故和职业病发生，培育履行社会责任、以人为本、可持续发展的企业文化。

5.推进两化深度融合

以信息技术创新研发设计手段。支持企业建立基于信息化集成的研发平台，开发计算机辅助药物设计、模拟筛选、成效性评价、结构分析和对比研究，提高药物研究水平和效率。提高制药工程项目的数字化设计水平，建立从设计到运行维护的数字化管理平台，实现工程项目全生命周期管理。

提高生产过程自动化和信息化水平。提高制药设备的自动化、数字化、智能化水平，采用工业互联网、物联网、大数据和云计算等信息化技术，为生产过程的自动化和决策提供支撑。推动“制造执行系统”（MES）在生产过程中的应用。

应用信息技术改进质量管理。建立生产质量信息实时监控系统，实现质量数据的自动采集、管理和可追溯，保证数据的真实性和完整性。

6.优化产业组织结构

推进行业重组整合。通过提高注册、质量、节能、环保、安全生产等标准，严格市场准入，形成市场倒逼机制，促进企业重组和落后企业退出。支持企业强强结合，培育具有国际竞争力的大型企业集团。

拓宽企业兼并渠道。实施上市许可人制度试点，发展专业化委托生产业务，着力化解产能过剩。支持中小企业上市，促使企业规范公司治理结构，转换经营机制。鼓励社会资本发展并购基金，拓宽企业兼并重组融资渠道。

引导产业集聚发展。根据行业发展需要，结合各地资源禀赋和环境承载能力，科学规划产业集聚区。落实京津冀协同发展、长江经济带战略、粤港澳大湾区战略，引导跨区域资源整合。

7.提高国际化发展水平

优化出口结构，促进出口增长。巩固化学原料药国际竞争地位，提高精深加工出口比重，增加符合先进水平GMP要求的品种数量。立足原料药产业优势，实施制剂国际化战略，全面提高我国制剂出口规模比重和产品附加值，重点拓展发达国家市场和新兴医药市场。

加强国际技术合作。优化投资环境，深化与国外医药企业合作，推动引资、引技、引智有机结合，实现合作共赢。支持企业建立跨境研发合作平台，充分利用国际资源，发掘全球创新成果。鼓励新药国际临床研究，实现创新药走向国际市场和参与国际竞争。

推动国际产能合作。落实“一带一路”建设的要求。鼓励企业利用制造优势，在适宜地区开展收购兼并和投资建厂。推动化学原料药产能国际合作。引进和培养国际化人才，提高研发注册、生产质量、市场销售各环节的国际化经营能力。

8.拓展新领域发展新业态

大力推进“互联网+医药”，发展智慧医药产品，实现数据资源互联互通和共享。指导疾病诊断、药物评价和新药开发，发展基于大数据的医疗决策支持系统。

培育新的健康需求。发展大健康产品，支持医药企业向健康营养品、功能食品、化妆品，以及健康、预防、治未病等领域延伸。

推动生产性服务业和服务型制造发展。大力发展合同生产、合同研发、医药电子商务、生物技术服务等新型生产服务业，促进分工进一步细化，提高效率和降低成本。围绕生物技术药物和化学药制剂，鼓励建立若干个以从事合同生产为主的高标准药品生产基地。

（三）“十三五”发展重点

1.化学药

（1）化学新药。紧跟国际医药发展趋势，开展重大疾病新药研发，重点发展针对恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、精神性疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病、耐药菌感染、病毒感染等疾病的创新药物，特别是采用新靶点、新作用机制的新药。根据疾病细分和精准医疗的趋势，发展针对我国特定疾病亚群的新药、新复方制剂、诊断伴随产品。

（2）化学仿制药。加快临床急需、新专利到期药物的仿制药开发，提高患者用药可及性。提高仿制药质量水平，重点结合仿制药质量和疗效一致性评价提高口服固体制剂生产技术和质量控制水平。

（3）高端制剂。重点发展脂质体、脂微球、纳米制剂等新型注射给药系统，口服速释、缓控释、多颗粒系统等口服调试给药系统，经皮和粘膜给药系统，儿童等特殊人群适用剂型等。

（4）临床短缺药物。加强罕见病药、儿童药等临床短缺药物开发，加快临床必需但副作用较大药物的换代产品开发。

（5）产业化技术。重点开发应用原料药晶型控制、酶法合成、手性合成、微反应连续合成、碳纤维吸附、分子蒸馏等新技术，以及发酵菌渣等固体废物的无害化处理和资源化利用技术，提高原料药清洁生产水平；发展高端制药产业化技术，提高口服固体制剂工艺技术和质量控制水平。

2.生物药

（1）抗体药物。重点开发针对肿瘤、免疫系统疾病、心血管疾病和感染性疾病的抗体药物。

（2）重组蛋白药物。重点针对糖尿病、病毒感染、肿瘤等疾病，开发免疫原性低、稳定性好、靶向性强、长效、生物利用度高的新产品。

（3）疫苗。重点开发针对高致病性流感、疟疾、登革热、结核、艾滋病、埃博拉、寨卡、中东呼吸综合症等重大传染病的疫苗，提高疫苗的应急研发和产业化能力。

（4）核酸药物和细胞治疗产品。重点发展RNA干扰药物、基因治疗药物以及干细胞和免疫细胞等细胞治疗产品，包括CAR-T等细胞治疗产品。

（5）产业化技术。重点发展大规模、高表达抗体生产技术，抗体偶联药物，双功能抗体等新型抗体制备技术，重组蛋白质长效制剂技术，基于细胞基质的大规模流感疫苗高产技术，细胞治疗产品制备技术，重组人白蛋白的大规模表达和纯化技术。根据重点产品，建立与国际先进水平接轨的质量控制技术。

3.中药

（1）中成药。针对心脑血管疾病、自身免疫性疾病、妇儿科疾病、消化科疾病等中医优势病种，挖掘经典名方，开发复方、有效部位及有效成分中药新药，加快推进疗效确切、临床价值高的中药创新的研发和产业化。

（2）产业化技术。重点发展中药成分规模化高效分离与制备技术，符合中药特点的缓控释、经皮和粘膜给药、物理改性和掩味等新型制剂技术，提升生产过程质量控制水平，提高检验检测技术与标准。

4.药用辅料

发展基于“功能相关性指标”的系列化药用辅料，细分产品规模，提高质量，满足仿制药质量和疗效一致性评价的需要，重点发展纤维素及其衍生物、高质量淀粉及可溶性淀粉、聚山梨酯、聚乙二醇、磷脂、注射用吸附剂、新型材料胶囊等系列产品。开发用于高端制剂、可提供特定功能的辅料和功能性材料。重点发展丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸等注射用控制材料，PEG化磷脂抗体修饰用磷脂等功能性合成磷脂，玻璃酸钠靶向衍生物及壳聚糖靶向衍生物等。

5.制药设备

重点发展缓控释、透皮吸收、粉雾剂等新型制剂工艺设备，大规模生物反应器及其附属系统，蛋白质高效分离和纯化设备，柔性化无菌制剂生产线，连续化固体制剂生产设备，先进粉体工程设备，异物化学检测设备，高速智能包装生产线，适用特殊岗位的工业机器人等。提高制药设备的集成化、连续化、自动化、信息化、智能化水平。

展望未来，我国制药工业发展前景广阔。到“十三五”末期，中国具有自主知识产权的新药的国际市场份额将大幅提高，制药工业向中高端迈进，为实现由制药大国向制药强国转变奠定坚实的基础。

政策法规篇

第二章 加速仿制药替代原研药，降低药费支出

一、通过仿制药降药费国际经验

仿制药的价格将随着参与仿制药生产企业数量的增多而相应下降，当市场存在2～5家企业竞争时，价格迅速下滑到33%～52%，竞争企业越多，则价格将降得越低。

据IMS统计，2007～2016年，仿制药为美国医疗卫生体系共计节省了1.67万亿美元。

图2.1 仿制药厂商数量与相对原研药价格关系：平均单剂量相对价格

图2.2 美国仿制药节省医疗卫生费用金额

二、中国的仿制药因何没能降药费

（一）质量差异

长期以来，我国的仿制药质量与原研药有着巨大的差距，也就不可能像国外仿制药那样来替代原研药，从而降低药费支出。以扶他林（双氯芬酸钠）为例，国产仿制药的生物利用度与原研药存在较大差异，如图2.3所示。

可以看出，国产药与原研药生物利用度差异明显。

图2.3 阿奇雷素原研药临床有效性远高于仿制药

（二）招标层次

招标时，国产药与原研药及过期专利药不能在同一质量层次，原研药及过期专利药价格也就难以降低。

表2.1 国产仿制药与原研药中标价格比较

三、中国将如何通过仿制药降药费

发展仿制药的基本途径有：对存量批文进行一致性评价，同时加速仿制药的研发。

（一）一致性评价

1.已通过一致性评价的品种

目前，已通过一致性评价的共有15个品种（22个品规），其中289目录之外的品种达10个（17个品规），可见企业看到了一致性评价的市场潜力，主动加快了一致性评价的进程。国务院和CFDA在多个重磅文件中都提出对通过一致性评价的品种给予医保支付、招标采购、资金支持三个方面的优待，目前绝大多数省份也出台了一致性评价优惠政策（见表2.2）。

2.注射剂一致性评价

2017年12月22日CDE发布了《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》，2018年3月13日CDE又发布了《药物注射剂研发技术指导意见》，将注射剂一致性评价提上了议事日程。和口服固体制剂相比，注射剂覆盖范围更广，涉及企业更多。2016年我国注射剂用药规模达7577亿元，而临床使用的西药中注射剂超过70%，其实，已有多家企业在做相关准备工作。截至2017年11月20日，拟进行一致性评价的注射剂品种有66个，提出注射剂参比制剂备案的企业已有52家。

表2.2 各省份落地一致性评价品种优惠政策

 表2.3 已经提交备案资料的注射剂品种

表2.4 已经提交备案资料的注射剂企业

（二）仿制药

今后一段时间，将有多个药品专利到期，这将有巨大的市场空间供仿制药替代。

图2.4 到期专利药及仿制药替代市场潜力

对尚未上市的在研仿制药而言，完善专利制度是关键，2017年10月8日发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》提出，完善专利制度的具体措施，包括建立上市药品目录集、探索建立药品专利链接制度、开展药品专利期限补偿制度试点、完善和落实药品试验数据保护制度等。

1.建立上市药品目录集

通过列出专利和独占信息，保护专利权人合法权益，降低专利侵权风险，从而增强仿制药研发的积极性。

2017年12月29日，首版《中国上市药品目录集》发布，共收录了131个品种、203个品种规格，其中包括通过仿制药质量和疗效一致性评价的13个品种（17个品规）。CFDA将对新批准上市的新注册分类药品以及通过仿制药质量和疗效一致性评价的药品直接纳入《中国上市药品目录集》，实时更新。

在美国，第一个向FDA递交ANDA并含有PIV声明的仿制药，如果专利挑战成功，则FDA将给予180天的市场独占期。在这180天内，FDA不再批准其他的ANDA持有人上市。在独占期，该仿制药将迅速抢占市场，并获取高额利润。

表2.5 首仿药180天独占期的市场价值

2.探索建立药品专利链接制度

建立专利强制许可药品优先审评审批制度。

图2.5 优先审评审批情况

2017年10月20日，CDE发布了关于征求《首批专利权到期、终止、无效尚且无仿制申请的药品清单》意见的通知，以引导仿制药研发生产。

表2.6 国内药企重要专利挑战事件

随着国内药企科研水平的不断提高，中国制药企业的仿制药也得到了FDA的认可，中国药企取得ANDA的数量由2008年的4个上升到2017年的38个（见图2.6）。其中，仅华海药业美国分公司普林斯通2017年就在FDA获得了10个ANDA的批准（见图2.7），同时还对“在中国境内用同一批生产线生产并在美国、欧盟药品审批机构同步申请上市且通过了其现场检查的药品注册申请”给予优先审评审批资格等优待措施。

图2.6 FDA批准的中国药企ANDA（按申请号计）

图2.7 2017年中国药企获FDA批准ANDA数排名（按申请号计）

建议相关部门加快一致性评价进程，对通过一致性评价的产品在招标采购和医保支付等方面和原研药实行同等待遇。同时，不断完善专利制度，完善仿制药研发环境，加速仿制药进展，多举并进，不断提高原研药替代率，以切实减轻患者负担。

行业发展篇

第三章 中国医药产业发展环境及趋势

一、近年医药行业政策路径

图3.1 医药行业政策路径

二、医药行业政策导向

医药行业从运营情况来看，主要分为医药工业和医药商业两大类。其中医药工业可分为七大子行业，分别为化学原料药制造业、化学制剂制造业、生物制剂制造业、医疗器械制造业、卫生材料制造业、中成药制造业、中药饮片制造业。

（一）医保目录

近日，国家发布了2017年版的医保目录，合计含有2535个品种。2017版国家医保目录合计增加品种数为西药133个、中药206个。新版国家医保目录有利于药企提升市场竞争力。

（二）优先评审

2016年来，国家食品药品监督管理总局药品审评中心为落实《食品药品监管总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》的要求，拟定了《实施优先审评如何确定申请人的原则》，随后公示了多批优先评审品种，以供产品选择研究使用。

（三）仿制药一致性评价

为落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）文件精神，国家食品药品监督管理总局药品审评中心起草了《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）（征求意见稿）》《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）（征求意见稿）》及相关单据，现向社会公开征求意见。

（四）两票制

医药流通行业增速放缓，毛利率下滑，集中度稳步提升。2017年“两票制”将在各医改试点省份逐步推开，药品流通压缩，渠道集约化发展，全国性医药商业在渠道商务成本、配送渠道、回款及综合服务上占据明显优势，地方龙头商业与当地医疗机构保持良好的合作关系，龙头企业有望在“两票制”的行业洗牌中胜出。

（五）处方外流

2016年的《深化医药卫生体制改革2016年重点工作任务》就指出，“禁止医院限制处方外流”，患者可自主选择在医院门诊药房或凭处方到零售药店购药。处方外流的政策趋势和市场趋势已经形成，且十分清晰。预估到2020年医院处方外流的整体规模会在2000亿元以上。

三、医药行业支付端压力略减

支付端——压力略减，医保资金存量博弈导致用药结构优化。在经历了2012～2014年3年的强控费压力后，2015～2016年连续两年筹资端增速高于支出端增速，控费压力略减（2017年1～4月增速异常是因为两保合一和三保合一的持续推进）。

图3.2 城镇基本医疗保险筹资及支出增速情况

在可预计的医保资金增速放缓状态下（医保基本上实现全覆盖，城镇职工受到平均工资增速影响、城镇居民和新农合受到财政支出增速影响），未来增速控制不是主基调，存量博弈将是主基调，“支出”结构优化必将导致用药结构优化。行业内结构性机会将精彩纷呈。

四、从三个数据端口来跟踪医药产业运行情况

（一）统计局

数据显示，医药制造业行业收入增速在经历了2015年低点后2016年至2017年第一季度走出低位，回暖维稳态势明显，回到10%以上，趋势向好（但部分受两票制实行影响）。

图3.3 医药制造业收入及其增速

（二）样本医院

样本医院终端销售增速在经历了2015年低点后，2016年走出低位，呈现回暖维稳态势。

图3.4 样本医院终端销售及其增速

（三）上市公司

上市公司数据同样呈现趋势，但强者恒强的态势愈加明显——行业龙头＞上市公司＞行业平均。

图3.5 上市公司收入增速

图3.6 上市公司扣非后净利增速

五、医药行业收入利润增速放缓

产业收入及利润增速放缓，但利润率有所提升。

医药制造业收入增速自2013年开始下滑，直到2016年2月才开始回暖。

2007～2012年医药制造业收入增速维持在20%以上（医保增量资金、新医改增量资金不断进入，刺激行业扩容），2013年开始逐年缓慢下降，2016年2月降至最低点，增速为个位数，之后趋于稳定，与医保每年扩容速度相当，在10%左右。

化学药品制剂的收入增速及利润增速与医药制造业基本趋同，由于化学药品制剂数据截至2015年10月后就没有再更新，我们通过医药制造业整体趋势来判断化学药品制剂的增速趋势。

图3.7 医药制造业收入及净利润

图3.8 医药制造业及化学药品制剂收入及利润增速变化

六、未来5年行业结构化是主基调

如果说2002～2011年是行业支付端扩容带来的野蛮扩张的10年，2011～2015年是行业医保控费下的增速收敛的5年，那么2016年以后就是在政策供给制改革及支付端变革双重推动下的结构优化的5年，行业增速有望进入新常态，维持在10%～13%，整体向好，并将出现大分化。而2017年资本市场经历了估值均化，大市值白马龙头估值提升，随着结构优化、良币驱劣币的进行，一线低估值大市值白马龙头估值溢价会持续，中盘成长性白马及细分行业将引领风骚、迎风起舞。

图3.9 医药制造业及化学药品制剂收入及利润增速变化

七、未来行业五大变化——变化一

优先审评制度密集落地（部分优质企业市场准入逻辑的大变革）。

2016年是优先审评制度的元年，至今优先审评已经发布了共计20批品种（有一次未纳入批次中），进入密集落地的时期。优先审评制度的初衷是解决药品注册申请积压的状态，解决某些临床急需、市场短缺的药品注册申请排队的问题。药品获批的速度对于行业、企业、资本都极为重要。对于行业来说，优先审评制度使有限的审评资源向创新和临床急需品种倾斜，鼓励创新；对于企业来说，优先审评制度明显减少了新药排队时间，加快新药上市；而对于资本来说，优先审评制度明显缩短新药上市周期，也就意味着能够更快地看到投资的回报。从长期看，是优质企业在药审体系变革后市场准入逻辑的巨大变革，是弯道超车的大好时机，从短期看，有望为其形成持续性的催化剂。

在优先审评制度执行之前，从2014年CFDA公布的数据可以看到，首仿药（过去的3.1类新药）申请临床的平均审评时间为28个月，而申请上市的平均审评时间为42个月，加上验证性临床的时间超过7年，而进入优先审评的品种明显提速（见图3.10）。

图3.10 优先审评品种明显提速

八、未来行业五大变化——变化二

一致性评价配套文件持续出台。

为了改变国产仿制药低效、重复、浪费资源且无国际竞争力的历史遗留问题，政府从2012年开始推行一致性评价，但是当时由于选择标准以及各方博弈等一直搁浅，直到2015年下半年才开始加速推进，2016年3月5日，国务院出台《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，意味着一致性评价工作全面展开，2016年5月26日CFDA出台总局关于落实开展仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告，明确了289个品种共17740个批文（涉及1817家国内生产企业、42家进口药品企业）应在2018年底前完成一致性评价，而通过一致性评价的品种，将会受到政策优待：

（1）在医保支付方面予以适当支持；

（2）医疗机构应优先采购并在临床中优先选用；

（3）同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种；

（4）通过一致性评价药品生产企业的技术改造，在符合有关条件的情况下，可以申请中央基建投资、产业基金等资金支持。

一致性评价仍是2017年药监部门重点推进的任务。可以从政府和企业两个层面来观察一致性评价的进展。一致性评价最直接的利好是CRO公司和药用辅料公司，应持续关注其发展，同时要重点关注多个品种进行一致性评价的公司。

从政府层面来看，一致性评价的配套文件不断落地。从2016年第一季度末开始，一致性评价的配套文件就开始密集落地，而在2017年上半年同样延续了这个趋势，在内客上也考虑得更加完善、细致。

表3.1 2017年上半年一致性评价相关政策

九、未来行业五大变化——变化三

（一）两票制在省级层面持续落地

2017年1月9日，国家两票制相关文件出台，各省陆续发布两票制实施细则，由于医药行业80%的药企为底价代理模式，在两票制下将向高开模式转变，对药企、销售、配送等整条产业链都有着深远的影响。

（二）两票制在省级层面的推进可以分为药品两票制和耗材两票制，整体来说药品两票制推进速度要快于耗材两票制

截至5月31日，共计23个省份出台药品两票制的具体执行时间。其中，18个省份在官网上正式发布文件，为福建、安徽、青海、重庆、陕西、湖南、四川、北京、江西、黑龙江、海南、山西、河北、辽宁、甘肃、浙江、内蒙古、广西，5个省份为网传文件，分别为宁夏、广东、吉林、湖北、云南。

图3.11 药品两票制落地时间表

图3.12 耗材两票制落地时间表

十、未来行业五大变化——变化四

各省招标进度有所推进（关注招标后效应）。

进入2017年后，各省招标进度有所推进。除开执行药交所模式的广东和重庆以外，目前已有北京、天津、河北、内蒙古、浙江、安徽、山东、福建、黑龙江、湖南、广西、四川、西藏、甘肃等14个省份已经完成新一轮的招标，山西、江苏、上海、河南、云南、宁夏、青海、新疆等8个省份已经进入此轮招标的中后期，仅有吉林、辽宁、湖北、海南、贵州、陕西等6个省份处于招标初期阶段。关于招标后效应，从产业角度，一般各省招标后还面临着医院药事会的市场准入问题，一般需要6个月至1年半不等的时间，再加上医院上量时间，一般需要1年后才慢慢进入到招标后效应放量时间。

表3.2 各省招标进展

十一、未来行业五大变化——变化五

新版医保目录出台，支付端角色向主动支付转变。

2017年2月23日，人社部时隔七年发布了新版医保目录，净调入339个品种，其中化药净增加133个，中成药净增加206个，而儿童药新增91个。此次医保目录出台，整体上符合医保作为支付方由被动方向主动方发展的大趋势，其中最为明显的就是对之前在医保目录中的营养性用药、辅助性用药进行使用上的大规模限制，医药行业已经进入结构优化时代。在新时代背景下，在新版医保目录下更为受益的企业是多品种新进、未来集团军作战的企业。

4月14日，人社部确定44个品种进入谈判目录范围，共收录国产药品19个、进口药品25个，其中西药品种36个、中药品种8个，按治疗领域可划分为肿瘤药20种、心脑血管12种、抗感染3种、眼病2种、肾病2种、精神病2种、糖尿病1种、多发性硬化病1种、罕见病1种。此次医保谈判目录涉及12家A股或港股的上市公司，从草根调研的情况看，近期医保谈判的价格有望出台。受益与否还要看具体情况，从长期来看，支付端问题的解决对企业品种成长是有利的，否则企业也不会应标，但是短期影响要看降价幅度与中短期放量预期之间的博弈。

4月14日，人社部确定44个品种进入谈判目录范围，共收录国产药品19个、进口药品25个，其中西药品种36个、中药品种8个，按治疗领域可划分为肿瘤药20种、心脑血管12种、抗感染3种、眼病2种、肾病2种、精神病2种、糖尿病1种、多发性硬化病1种、罕见病1种。此次医保谈判目录涉及12家A股或港股的上市公司，从草根调研的情况看，近期医保谈判的价格有望出台。受益与否还要看具体情况，从长期来看，支付端问题的解决对企业品种成长是有利的，否则企业也不会应标，但是短期影响要看降价幅度与中短期放量预期之间的博弈。

表3.3 A股2017年医药行业重大并购事件（截至2017年8月2日）

表3.4 医药行业重组事件

十二、金融体系

（一）中国金融体系简图

图3.13 中国金融体系

（二）中国金融市场的运行

图3.14 中国金融市场

十三、多层次资本市场及债券市场

（一）中国多层次资本市场体系

图3.15 中国多层次资本市场体系

（二）中美资本市场比较

图3.16 中美资本市场

（三）多层次资本市场简介

图3.17 多层次资本市场

（四）新三板和创业板、中小板的主要区别

图3.18 新三板、创业板和中小板

（五）挂牌新三板的优势

图3.19 挂牌新三板的优势

（六）模拟新三板挂牌整体时间规划（含改制）

若是新三板企业，通常需要6～12个月，集中3个月制作申报材料；非新三板企业由于改制，整个上市历程一般需多3～4个月。假设从现在开始启动IPO事宜，具体阶段如图3.20所示。

图3.20 模拟新三板挂牌整体时间规划

1.股份制改制（略）

确定改制基准日。

2.辅导备案并验收

证监部门要求辅导时间一般为4个月，每2个月进行一次验收，最后一次验收前需由证监部门对所有辅导对象进行统一考试，通过后方能验收。

3.取得各项批文

需取得工商、税务、环保、土地、海关（如有进出口业务）、劳动保障、质监、住房公积金管理中心等主管部门出具的报告期内无重大违法证明，整个过程约需3个月。

4.申报材料制作

保荐机构出具招股说明书等材料，律师出具法律意见书，会计师出具审计报告。全套申报材料制作约需6个月。

5.发行上市

提前走访各主要机构投资者，积极推介公司股票，以获取高认购倍数与高发行市盈率。

（七）我国债券市场整体架构

图3.21 债券市场架构

（八）债券分类管理

图3.22 债券分类管理

（九）我国债券市场的发行方式

图3.23 债券市场发行方式

十四、融资工具

（一）企业生命周期与融资工具匹配

图3.24 企业生命周期与融资工具匹配Ⅰ

（二）企业生命周期与融资工具匹配

图3.25 企业生命周期与融资工具匹配Ⅱ

（三）企业主要融资形式

图3.26 企业融资形式

（四）并购重组概念及范围

并购重组主要包括上市公司控制权转让（收购）、资产重组（购买、出售资产）、股份回购、合并、分立等对上市公司股权结构、资产和负债结构、利润及业务产生重大影响的活动。

图3.27 并购重组范围

（五）法规体系

图3.28 法规体系

（六）并购基金融资形式

图3.29 并购基金融资形式

十五、结构化定增基金融资形式

图3.30 结构化定增基金融资形式

十六、融资租赁的融资模式

图3.31 融资租赁的融资模式

十七、商业保理的融资模式

图3.32 商业保理的融资模式

十八、创新类融资工具——资产证券化

（一）资产证券化的原理

资产证券化是以特定资产所产生的未来稳定、可预期的现金流为支持，是发行证券的一种融资方式。资产证券化通过结构安排将资产转化为证券，实现了两个目的：一是将资产的风险和收益转移给特殊目的载体SPV，实现与发起人的破产隔离；二是由SPV发行偿付顺序不同、信用等级各异的证券，实现风险与收益的再分割。

图3.33 资产证券化的原理

（二）创新类融资工具——资产证券化产品设计中的定价与发行

表3.5 资产证券化产品设计要点

（三）创新类融资工具——资产证券化产品设计

图3.34 资产证券化产品设计

（四）应收账款/保理债权资产证券化

应收账款指企业基于购销类合同、在生产与销售环节形成的企业债权，包括集团内的关联应收账款、与企业之间的非关联应收账款。

保理债权是将企业之间的应收账款卖给保理公司，是实现出让方融入资金的一种现代债权融资方式。

图3.35 应收账款/保理债权资产证券化

（五）租赁债权资产证券化

图3.36 租赁债权资产证券化

十九、产融结合

（一）A股及新三板医药类公司数量及平均估值统计

图3.37 A股医药生物类上市公司情况

图3.38 新三板医药生物类上市公司情况

（二）医药行业直接融资情况

新增IPO企业中，医药企业占7.75%。A股定向增发企业中，医药企业占7.46%。

新三板新增挂牌企业中，医药企业占6.04%。新三板定向增发的企业中，医药企业占4.43%。

表3.6 医药行业直接融资情况

（三）医药企业资产证券化案例

表3.7 华润医药商业集团应收账款一期资产支持专项计划2017年5月18日成立

注：项目基础资产包含华润医药及其所属14家子公司的应收账款，发行规模为20.97亿元。原始权益人：华润医药商业集团有限公司；担任财务顾问、监管银行、托管银行：农行；主办券商：东方花旗证券有限公司；计划管理人：农银汇理（上海）资产管理有限公司。

（四）商业保理公司资产证券化案例

表3.8 西部证券—尉邦中技保理资产支持专项计划2017年3月31日成立

注：项目基础资产包含尉邦保理及中技保理资产，发行规模为9亿元，原始权益人：尉邦商业保理（上海）有限公司、北京中技商业保理有限公司；主办券商：西部证券股份有限公司；计划管理人：西部证券股份有限公司。

（五）融资租赁公司资产证券化案例

表3.9 远东租赁六期资产支持专项计划2016年12月27日成立

注：项目基础资产远东租赁债权资产，发行规模9.2亿元。原始权益人：远东国际租赁有限公司；主办券商：华泰证券股份有限公司、国海证券股份有限公司、光大证券股份有限公司、安信证券股份有限公司；计划管理人：华泰证券股份有限公司

（六）中国化学制药工业协会

图3.39 中国化学制药工业协会

第四章 我国处方药与非处方药分类管理概况

实施处方药与非处方药分类管理，是国际上通行的药品管理模式。20世纪五六十年代，许多国家出现骇人听闻的药害事件，使人们认识到药品这一特殊商品的安全性和有效性十分重要，必须进行严格管理。某些药品一定要在医师处方下使用，为处方药；而另一些经长期临床证明、适应症可以自我判断、不良反应发生率较低、使用相对比较安全有效的药品，适合消费者对轻微疾病进行自我药疗，为非处方药，可以给予适当宽松的管理。为此，我国借鉴国际药品分类管理模式，自2000年1月1日起实施了处方药与非处方药分类管理。

一、药品分类管理的国际规则

从20世纪70年代末开始，WHO工作重心和关注点转向卫生政策和公众健康。标志性事件1978年9月在哈萨克斯坦的阿拉木图（Almaty）召开的国际初级卫生保健会议上发表的会议宣言，其中第一条就提出“健康是一个基本人权”和“人们有权利和责任参与其医疗保健实践”的理念。正是这一理念使WHO在随后的文件中逐步确立了自我保健和自我药疗的政策。

1986年，WHO发布关于国家药物政策（National Drug Policy）的指导原则，这是WHO对其成员国，特别是发展中国家有关药物的可及性、可承受性和合理使用的指导性文件，包括：

①国家的相关法律、法规和指南；

②药物选择、供应和药品质量保证体系，特别是基本药物政策是重要的组成部分；

③药物的合理使用，在这一部分，WHO明确提出，促进药物合理使用的监管策略是要有区分非处方药和处方药的审批与分类管理的政策，同时要对消费者进行正确的自我药疗教育，提供普通消费者易于理解的药品使用说明书和标签；

④1995年，WHO国家药物政策专家委员会发布的报告中明确提出负责任的自我药疗在国家卫生保健体系中的重要作用；

⑤有助于不需医学咨询的症状的预防和治疗；

⑥减少医疗服务方面的压力；

⑦病人能够控制自己的慢性病。

2000年，WHO发布《自我药疗药品评价指南》。该指南就评价用于自我药疗的药品即非处方药的合适性，包括处方药向非处方药转换的评价，提出了标准和方法。这一指南特别指出，对用于自我药疗产品的审核，用语是“评价”（Assessment）而不是“临床评价”（Clinical Evaluation），因为在许多情况下，审核某个药品是否可以作为非处方药使用，是审核已有的资料和经验，而不是重新进行临床试验或研究。目前，国际通用的循证医学的评价应是评价非处方药的主要依据。

20世纪中期以来，发达国家开始建立药品分类管理制度，WHO和包括日本、澳大利亚、美国、加拿大以及欧盟在内的许多国家和地区发布并建立了包括类别区分、注册与转换、技术标准和规范的一整套管理法规和指导性文件，形成规范的管理模式。国际非处方药行业的形成应追溯到20世纪70年代初，当时即建立了国际非处方药行业组织——世界专有药品生产商联盟（World Federation of Proprietary Medicine Manufacturers， WFPMM），90年代改名为世界自我药疗产业协会（World Self-Medication Industry， WSMI）。2010年，中国非处方协会副会长就任新一届WSMI主席。

二、我国实施药品分类管理的规划

1997年初发布的《中共中央、国务院关于卫生改革与发展的决定》中明确提出，在中国建立并完善处方药与非处方药分类管理制度。该决定发布的背景是1996年3月全国人大通过了“九五”计划和2010年远景目标纲要。“八五”（1991～1995年）期间，中国经济实力显著增强，基本解决人民温饱问题，人民生活逐步达到小康水平。提高城乡居民的生活质量成为90年代和21世纪的社会发展目标。因此，“人人享有初级卫生保健”被列为“九五”时期的发展目标之一，《中共中央、国务院关于卫生改革与发展的决定》提出建立基本药物制度和药品分类管理制度，就是落实国家发展目标的具体措施之一。

随着人民生活水平提高，健康的生活方式、自我保健与负责任的自我药疗也逐渐进入民众生活。特别是城市居民，随着自我保健意识增强，人们趋向于自我解决轻微的常见症状和进行慢性病的维持治疗。1998年，国家统计局对北京、上海、广州和成都四个城市居民的首选常备用药情况进行调查，有85%的居民服用过常备感冒药，其次是润喉药、止咳药、肠胃药、皮肤药、止痛药和眼药水。这从一个侧面反映当时相当一部分城市居民已经有自我用药习惯，非处方药的发展已有相应的经济与社会基础。

中国的改革开放政策促进了医药行业的国际交流，也使当时的国家医药管理部门开始与国外政府部门、非政府组织和制药企业有更多的交流。根据资料记载，从1984年11月国家医药管理局组团参加在日本东京举行的自我药疗行业国际会议以来，到2000年底，中国医药监管部门和中国非处方药物协会已先后八次组团参加有关非处方药行业的国际会议并进行考察和交流活动。在国内也召开了多次有国外专家参加的非处方药国际交流研讨会。随着中国市场的逐步开放，从20世纪80年代中期开始，中外合资医药企业如西安杨森、中美史克、上海施贵宝、上海罗氏、上海强生和北京诺华等先后建立，并在中国市场上引入国际非处方药品种、品牌和新的营销模式，这些都促进了中国药品分类管理制度的建立和非处方药行业的发展。

三、我国实施药品分类管理的进程

为全面了解中国开展药品分类管理的进程和非处方药行业发展情况，以下按时间顺序和主要工作进行简要叙述。

1984年11月和1986年9月，国家医药管理局主要领导两次率团参加世界专有药品生产商联盟（WFPMM）分别在日本东京和美国华盛顿举行的非处方药行业的国际会议，并应邀在大会上就中国传统药的现状及其作为自我药疗产品在中国卫生保健体系中的作用进行讲演。在参会期间，与WHO、WFPMM以及美国、日本等国家代表进行了广泛接触与交流，会后还对美国和日本的制药业进行了考察。这两次国际交流活动，使当时的国家医药管理局高层领导对非处方药的生产和管理有了直接的了解，同时，也开创了中国医药管理部门参与国外非处方药行业交流与学习的新局面。在国家医药管理局的积极推动下，1988年中国大众药物协会成立，并于当年加入WFPMM，成为其理事会成员（当时，WFPMM的汉译名参考了日本医药界的翻译，称为“世界大众药物协会”，国内尚无药品分类管理，我国的协会名称由此而来，1996年更名为“中国非处方药物协会”）。

作为中国首次组建的非处方药行业组织，在当时中国还没有药品分类管理的情况下，中国非处方药物协会明确提出其任务是要“促进政府部门、医药界、学术界和广大民众重视非处方药的作用，代表会员利益，向政府有关部门提出建议，向消费者宣传自我药疗”。中国非处方药物协会会员包括业内主要从事非处方药生产和销售的企业。协会在成员的积极支持下，开展各种活动，介绍国外非处方药市场和产品，组织会员企业出国考察和参加国际会议，在医药刊物上介绍国际药品分类管理和非处方药行业发展情况。这些活动也使相关的行政管理部门对药品分类管理和非处方药有了更多的了解。

从20世纪90年代中期开始，中国药学会受卫生部药政管理局的委托，承担处方药与非处方药分类管理的政策研究及非处方药遴选的技术工作，并先后举办了4次中国非处方药国际交流研讨会。通过国外专家向中国药政管理和医药行业主管部门以及制药企业代表介绍非处方药的管理、市场发展经验等，积极推动了中国处方药与非处方药分类管理制度的实施。

在这个阶段，药品监管部门开始将药品按处方药与非处方药分类管理提到议事日程。1996年4月，卫生部、国家医药管理局等部委联合组成制定推行处方药与非处方药领导小组，其办公室设在中国药学会并设立有关政策研究、生产流通、广告、宣传教育、药物遴选与审批等专业组。当时的工作主要是就非处方药的定义、分类原则与程序进行研究和论证，初拟有关非处方药审批、广告管理等规定，编写有关非处方药流通领域从业人员的培训教材，遴选出第一批国家非处方药目录。在开展这些工作中，逐渐形成了一支由药学专家和管理人员组成的专业队伍，为日后的药品分类制度的实施奠定了人才基础。

1998年国家药品监督管理局组建以后，将药品分类管理作为国家药物政策中的一项重要内容，加快了各项工作的进程。1999年4月，国家药监局与卫生部等相关部委联合发布《关于我国实施处方药与非处方药分类管理若干意见的通知》，提出了在中国实施药品分类管理的目标，争取从2000年开始，初步建立药品分类管理制度和与之相适应的药品监管法规体系；再经过若干年时间，建成一个比较完善、具有中国特色的处方药与非处方药分类管理制度。同时，提出了“积极稳妥、分步实施、注重实效、不断完善”的工作方针，明确了分类管理的核心是严格处方药监督管理、规范非处方药监督管理。

1999年7月，国家药品监督管理局颁布《处方药与非处方药分类管理办法（试行）》，自2000年1月1日起施行。同时公布第一批国家非处方药目录。该目录按照“安全有效、慎重从严、结合国情、中西药并重”的指导思想和“应用安全、疗效确切、质量稳定、使用方便”的原则，通过反复遴选、审评并确定的。第一批目录包含西药165个品种、中成药160个品种，每个品种含有不同的剂型。

在2000年之前，国家药品监督管理局还陆续颁布药品分类管理的多项部门规章或规范性文件，在部分地区和单位进行流通领域的药品分类管理试点，并组织有关政策法规的宣传与培训。

2000年1月1日，《处方药与非处方药分类管理办法》的正式实施，标志中国药品分类管理制度的初步建立。国家药品监督管理局（以下简称“药监局”）依据该办法，还公布了非处方药专有标识，制定了对第一批《国家非处方药目录》药品进行审核登记工作的规定，印发了《处方药与非处方药流通管理暂行规定》，并在部分城市和药品零售企业开展药品分类管理的流通试点工作。在试点药店中确定了药品分类管理示范药店。2000年5月，国家药监局还联合相关部委在全国范围举办“处方药与非处方药分类管理宣传周”活动；制定公布了列入第一批《国家非处方药目录》的药品使用说明书，到2000年底，完成了对第一批非处方药目录药品审核登记工作。

2001年12月1日起实施的新修订的《中华人民共和国药品管理法》第三十七条规定，中国实行药品按处方药与非处方药分类管理制度。在《中华人民共和国药品管理法实施条例》中对药品零售企业经营甲类和乙类非处方药的人员的资质也作出明确规定。这些规定，使得药品分类管理和非处方药行业发展有了法规基础。

从2002年底开始，按分类管理要求处方药产品不得在大众媒体进行广告宣传。到2004年，国家先后遴选和公布了六批国家非处方药目录，共有4462个品种入选。其中，中成药为3484个，占78.1%；化学药为978个，为21.9%。同时，依据中国实际情况，积极稳妥地推进药品流通领域的分类管理工作，分阶段规定大输液、粉针剂和注射剂必须凭处方销售。自2004年7月1日起，凡未列入非处方药目录的抗菌药均需凭处方才能销售。到2005年底，县及县以上城市的零售药店基本达到药品分类管理要求。

自2004年起，国家开始实施非处方药注册和转换评价办法，对已上市品种可提出由处方药转为非处方药，也包含由非处方药转为处方药。新药可以直接申请注册为非处方药。由此，国家建立了处方药与非处方药的动态监管机制，国家食品药品监督管理局负责药品的监测与评价。据不完全统计，2004～2017年，有686个产品由处方药转换为非处方药。同期，由于存在安全隐患或已不适宜按非处方药管理，有47个非处方化学药品种转为处方药。

经过10多年的实践，中国初步形成了药品分类管理体系，包括法律法规、部门规章、规范性文件和技术标准。涵盖非处方药的注册、遴选、转换等准入要求；企业的研发、生产（GMP）、流通（GSP）等要求；药品定价、广告，医保等法规和实施细则；药店的管理要求；执业药师法规及培训；店员以及患者、大众的健康教育与促进等。这个体系的核心理念是：推广负责任的自我药疗，让大众认识到健康是自己的责任；使政府认识到，非处方药在保证大众健康方面可以发挥积极作用，有效缓解“看病难、看病贵”问题，最终实现世界卫生组织倡导的人类健康的理念和目标。中国药品分类管理制度的实施，是中国社会和经济发展以及吸收国外有益经验的成果。10多年来，这一制度的逐步完善以及医疗卫生体制的改革，为非处方药行业的发展提供了良好的发展环境。

当前，中国非处方药行业正在以负责任的自我药疗推动者的形象展现于医药界和社会。但我们认为，在中国目前的医药体制改革中，非处方药行业应当在缓解“看病难、看病贵”问题、支持民众负责任的自我药疗，以及引导广大民众积极参与自我保健等方面发挥更大的作用。中国非处方药物协会应当成为政府与行业了解国际特别是世界卫生组织及世界自我药疗产业协会的发展情况的纽带和桥梁，积极向政府相关部门提供政策法规建议，积极开展面向广大消费者和行业从业人员的宣传教育活动，致力于培育良好的非处方药市场。可以预期，在今后的10年或较长时间内，中国的非处方药行业将会稳健快速发展，成为国际上主要的非处方药市场。

非处方药是指为方便公众用药，在保证用药安全的前提下，经国家药监部门规定或审定后，不需要医师或其他医疗专业人员开写处方即可购买的药品。这类药品一般公众凭自我判断，按照药品标签及使用说明就可自行使用。非处方药在美国又称柜台发售药（Over The Counter，OTC），现已成为全球通用的俗称。这些药物大都用于多发病、常见病的自行诊治，如感冒、咳嗽、消化不良、头痛、发热等。新中国成立以来，尤其是改革开放以来，随着人民生活水平提高，人民群众的自我药疗能力不断增强，对药物的需求不断增加。自2000年中国正式推行药品分类管理制度10多年来，非处方药行业获得了巨大的发展，主要体现在以下几个方面。

非处方药是由国家药品监督管理部门组织有关部门和专家进行遴选并批准的。非处方药的遴选标准是“应用安全、疗效确切、质量稳定、使用方便”，是从5600余个西药、3500个中成药中遴选。非处方药又分甲类和乙类。甲类（红色）可在医院、药店销售，乙类（绿色）可以在医院、药店、超市、宾馆等地方销售。目前，在中国4044家药品制剂企业中，大部分药品生产企业既生产处方药，又生产非处方药，可以说中国非处方药的生产具有广泛的可获得性和普及性。

四、我国非处方药工业发展概况

从中国开始推行药品分类管理以来，中国非处方药市场得到长足的发展，2000年中国非处方药市场还只有约253亿元市场，但到了2017年，中国OTC市场规模达到2770.5亿元。从零售药店的发展也能看出这一点：2002年部分省份药店审批解禁，新增药店数量急剧上升，销售规模迅速增长，增长率达历年之最；2005年药店审批进一步放宽，总体规模也有较大的增长。

近年来非处方药市场受到基药政策、品牌塑造成本高和零售终端经营成本攀升等的影响，虽然增长率呈现下降趋势，但规模一路走高。我国非处方药市场持续扩容的原因有：①人们自我药疗意识增强，自主购买OTC药品的比例越来越高；②人口老龄化问题凸显，养生类OTC药品市场扩大；③环境问题带来的亚健康问题使保健类OTC药品市场巨大；④人们消费水平提高，对医药品的刚性需求也随之提高；⑤对于一些常见病和非严重性疾病而言，非处方药可以达到和处方药相同甚至更好的效果，而价格要便宜很多。

随着我国人口规模增长、城镇化进程加快，以及人均收入水平的提升，公众自我药疗的意愿逐渐增强，自主购药行为越来越多。老龄人口的患病是近年来患病率提升的最直接因素，因此老龄人口的医疗保健将驱动药品行业向前发展。同时，环境问题凸显，对人们身体健康带来各种影响，医药品的需求会不断增加。OTC药品具有的安全性、购买便利和使用方便等优势在药品市场获得了独有的市场机遇。随着我国医改政策的不断深入，医药分家势在必行，药品分类管理对落实中央提出的“健康中国”战略将发挥重要的作用。各级政府部门应充分了解药品分类管理的现实意义，加速完善药品分类管理的各项法律法规政策，积极促进我国非处方药行业健康稳定发展。

专题篇

第五章 21世纪世界药物口服固体制剂生产新技术的开发应用最新进展

一、世界固体制剂产品主要的发展趋势

虽然世界医药市场已经看到生物制剂和小分子通常以肠胃外或通过其他途径进行释放，但固体制剂产品继续主导现有制药市场。尽管市场上生物制剂的增长可能会阻碍口服固体制剂的增长，但固体制剂的外包市场依然强劲。药物控制释放剂型可减少给药频率，从而提高患者的依从性。由于该医药领域监管要求的变化以及获得独占期的机会，儿科产品也在继续增长。2012年美国FDA通过并颁布了“最佳儿童药物法案”（BPCA）的重新授权，鼓励药品公司通过授予额外6个月的营销专有权来执行美国FDA要求的儿科研究，以及儿科研究公平法（PREA）。该法要求制药公司在特定情况下研究儿童产品。虽然其中一些儿科药物是作为传统口服固体剂型开发的，但药物公司可能会选择粉末释放形式，以便将这些药物释放给这些人群，提供更多的益处。通过适当的配方，这些粉末治疗剂可以通过与水或果汁混合作为口服悬浮液或可能与可口的食物如酸奶或苹果酱等混合。因此，市场可能会出现重新开发的粉末制剂的增加，以满足这一需要。此外，固定剂型组合（FDC）产品提供了一个广受欢迎的产品供应线延长的机会，以潜在地实现药剂中多种原料药的协同临床效果，同时可减轻患者的药物负担。

世界医药市场正在评估专利药品在全新适应症方面的潜在利益。而一些被搁置的药物分子正在被重新开发，在临床前毒理学中评估并发现安全但基于优先原因未达到早期候选药品的选择标准并被搁置的新化学实体正在重新被评估。一个关键的趋势是使用协同加工和多功能辅料，科学家可以利用这些辅料来加速口服固体制剂产品的配方开发。小批量的商业化生产正在影响制药公司和合同服务提供商。肿瘤药物不是传统的大批量产品。这是一个挑战：制药公司如何找到一个适当的生产低产量产品的商业公司，以及商业公司如何定价以保持盈利？双方必须共同努力，寻找有效的解决方案。

例如，PCI公司已经看到了开发项目转向更复杂的有效分子，主要是由抗肿瘤产品驱动的。生产固体剂型本身需要一系列加工技术，并且需要对产品及其在加工过程中的表现方式有真正的了解。更特定的作用，分子更有效。分子越有效，治疗越复杂，加工要求就越高。更进一步，加工要求越复杂，配方优化越复杂。质量源于设计（QbD）方法促进了对影响产品开发的变量的更好理解，这在加工高效分子时尤其重要。这导致了合同开发和生产组织（CDMO）在市场上的真正需求，能够为这种分子的开发和生产提供更专业的服务。

二、世界固体剂型产品的增长机会

仍需要加强专用剂型的功能，如缓释剂、儿科老年患者用药和防滥用制剂等。合同开发和生产组织（CDMO）的另一个机会是通过增加服务来扩展综合服务如临床包装和分销。连续加工也正在成为更广泛接受的做法，特别是对于大型制药和生物技术客户而言。然而，这对于合同开发和生产组织（CDMO）来说也是一个挑战，因为它需要大量的前期成本，难以拉动投资。固体制剂的增长主要由肿瘤产品驱动，而且涉及其他治疗领域，包括用于缓解疼痛和治疗中枢神经系统（CNS）的治疗领域。随着200多种癌症的确诊，市场发展速度没有放缓的迹象，特别是对于某些罕见的癌症类型，美国FDA可以将快速追踪到指定的孤儿/超孤儿状态。同样地，生物制剂和非固体制剂的市场也在增加，因此合同开发和生产组织（CDMO）需要多样化以满足这一需求。这是基于数字化和电子标签的数字医疗和数字化药物产品和技术的新阶段，将在未来几年引起人们的兴趣，并可能对该行业产生革命性影响。有很多文献显示，因患者不遵守处方说明书而使药物无效。患者没有按正确的频率服用正确的剂型。药物产品中的可摄入传感器可监测药物摄入，并通过无线网络将这些数据发送给医生或服务提供商，改善患者的依从性并最终改善医疗保健。单个传感器具有产品的唯一标识码、批号、生产细节。而且这些数据还将确保患者服用正确的药物，避免市场上的假药产品。这些技术支持的方法使制药公司有能力扫描世界上任何地方发现的药品，并立即从剂型本身直接确认其真实性、生产地点和日期、批号和其他信息，而无需借助于产品包装。根据美国有线电视新闻网报道，每年有1万～100万人死于假药。通过与技术开发商和赞助公司合作，合同开发商和商业生产商可以在促进临床或商业药品的这些技术方面发挥重要作用。美国食品和药品管理局（FDA）在过去几年中每年批准了400多个孤儿药命名，因此客户对早期时间表的期望较高。客户对高质量科学专业知识和价值服务的期望保持平稳。与此同时，客户也期望合同开发和生产组织（CDMO）具有更高的灵活性。客户正在寻求与合同开发和生产组织（CDMO）的合作关系。

三、世界更多的制药公司正在采用更清洁、更灵活、更高效的连生产工艺

美国FDA对成品药物的CGMP（现行良好生产规范）于1963年首次发布，1978年GMP成为法律。然而，20世纪50年代以来，大多数的制药设施一直都使用着相同的生产工艺。数十年后，世界制药业尚未发生变化。正如美国药品审评和研究中心（CDER）主任珍妮特·伍德科克在2011年的美国药学科学家年会上预测的那样，世界的药品生产公司将在今后25年里转向更清洁、更灵活、更高效的连续生产。几年前，美国FDA建立了一个基于统计、多元分析和更先进的工艺控制的框架，以帮助实现上述目标。

在这一变革中，变化可能是涓涓细流而不是洪水般的涌入，在口服固体剂型（OSD）的设施方面，越来越多的公司在探索批量生产的替代方案。在生产方面，制药业并没有想要首先引进任何新的东西。

但是，随着美国FDA对Vertex公司新的连续生产的药物以及强生公司（J＆J）下杨森制药公司从批次到连续的传统治疗剂的生产转变的批准，更多的公司正在更广泛地用连续加工进行生产。欧洲药品管理局在2017年6月批准了杨森公司用于生产Prezista（地瑞拉韦）的连续生产线。诺华公司正在使用连续加工，基于与马萨诸塞理工学院以及辉瑞公司、默克公司、葛兰素史克公司的合作研究计划，首次用该技术进行主流对话。合同生产公司也在连续生产方面进行投资。

例如，Patheon公司早些时候在北卡罗来纳州格林维尔的连续生产工厂完工，并任命前罗格斯公司的博士和扬森公司的工艺工程师Eric Jaycock为连续生产的总监。他们最终要抓住感兴趣的公司，而合同开发和生产组织（CMO）希望提供连续加工成为一种服务，并将其视为竞争的优势。在竞争中拥有合同开发和生产组织（CMO）可让更多的生产公司涉足连续加工，而无需投资风险。

四、可降低产品的成本

对通用名药物生产公司的吸引是基于降低产品成本的潜力，以及工厂的占地面积、人员配置、原材料和溶剂的需求。例如，CONTINUUS制药公司是麻省理工学院—诺华合作伙伴关系的一个分支，其目标是帮助更多的公司了解连续工艺的好处。该公司可提供综合的连续生产（ICM）平台。该平台涉及连续生产，从原材料和原料药到成品剂型，并通过麻省理工学院—诺华合作伙伴关系进行开发。通常生产公司的利润率大大低于大型制药公司，所以产品成本将降低30%～50%，影响巨大。

五、高端效益和低端效益

辉瑞公司正在价值链的两端使用连续生产，以降低一些高容量通用名原料药的产量和成本，同时也适用于包括个性化治疗剂在内的高端产品。本质上，在进行连续生产时，必须比批量生产更好地了解工艺，因此在研发阶段需要持续投入更多，使更为可靠的工艺取得成效。在个性化治疗剂方面，敏捷性也变得更加重要。用半连续性生产，可以减少50%或更多的时间，因此，可以对加速审批或市场需求变化作出反应。

六、对第二次批准的预期

过去几年来，连续工艺的被采用速度低于预期。不过，更多的制药公司正准备针对传统产品应用连续工艺，而更多的设备供应商正在为连续操作提供解决方案。在接下来的两年中，这些变化加上研发的连续生产的产品数量不断增加，将导致连续生产的药物批准量再次上升，甚至呈指数式增长。通过与学术联盟和制药公司的合作，设备生产商已经成为连续加工实施的重要合作伙伴。2003年进入连续生产领域的GEA制药系统公司于2016年与西门子公司建立了合资企业，利用SiPAT分析软件和西门子公司先进的工艺控制平台打造连续的口服固体剂型（OSD）平台ConsiGma。ConsiGma已被一些大型制药公司使用。该平台将原料计量和混合、湿法或熔融制粒、干燥或冷却、压片和包衣整合在一条生产线上，具有内置的在线质量控制。其他连续运行的设备供应商包括LB Bohle公司、Glatt工艺系统公司和IMA公司。一家位于意大利的压片机生产商是CONTINUUS制药公司的投资商和战略合作伙伴。

七、问题和挑战

然而，工业领域在连续生产的采用方面仍然有障碍。对于监管支持以及技术挑战，尤其是对实时发布测试（RTRT）存在一些疑问。在实践方面，还需要可以在连续生产线上加快清洁和产品更换速度的设备设计。在一些设施中，可能需要几周的时间才能拆卸、清洁和设置连续生产线。

八、个案还是端到端的连续生产？

诺华公司和麻省理工学院在研究中设想了同质的、端到端的连续生产，诺华公司正在瑞士巴塞尔运行端对端的连续生产工厂。在上游，正在针对原料药和生物制药生产开发连续的工艺。就技术而言，从企业方面来说，实施端到端的方法都是非常具有挑战性的，而在未来的十年或二十年间，我们可能看不到几家公司采取这种方式。从成本的角度来看，它的前景并不明确，而且需要解决产品特有的复杂性问题。与行业和监管机构已经进行了10年合作，并将连续的工艺专业技术转移到工业合作伙伴，包括与C-SOPs持续合作的杨森公司在波多黎各的工厂使用的直接压片工艺。Hausner公司希望连续工艺首先用于口服固体剂型（OSD），然后用于原料药，但在有限的情况下，会有一个明确的商业案例来整合两者。每个公司是否采用连续的工艺，以及在哪里使用，将主要依赖于其对风险的容忍程度。目前大多数公司正在采取逐案的策略。

连续生产的采用也将取决于机会如何出现。许多不同的配置是可能的，涉及连续、半连续和半匹配系统的组合，这些都可以被认为是某种形式的连续加工。在某些情况下，公司可能会在更大的整个批量工艺中使用连续工艺设备作为单元操作分离的设备。

九、连续加工工艺的进展

在工艺方面，连续加工增加了对直接压片的需求，如比干法或湿法制粒更简单、能耗更低的口服固体剂型（OSD）工艺，其中包括添加液体、高剪切制粒和干燥。连续加工降低了扩大规模的需求，这是药物开发的最大瓶颈之一，允许生产公司更加灵活地进入临床和商业生产。采用连续生产，不必规模放大；通过延长加工时间，可以节省大量的资金。与C-SOPS合作的礼来公司正在两个相同的GMP设施中使用直接压片，一个是在波多黎各，另一个是在印第安纳波利斯。除了商业生产线上的填充系统之外，设施与软件相同。该公司的战略旨在利用早期开发阶段的信息简化工艺。一旦得到一个新的分子，并有足够的材料可用于实验，就可以进行开发，并在第二阶段临床试验开始的时候确定商业工艺。通过这种方式，可以最大限度地减少临床试验中的变化性。GMP工厂在2016年国际药学工程师协会（ISPE）年度设施奖项计划中获得了两个种类的奖项。

十、连续湿法制粒也取得了进展

通过与设备生产商的合作，在连续湿法制粒领域也取得了进展。GEA公司一直在这个领域与学术联盟和药品生产公司合作。Vertex公司采用连续湿法制粒，而辉瑞公司则采用连续直接压片和连续制粒。该公司与GEA公司和其他设备供应商合作，在专有的混合平台上连续混合多种成分和大小的颗粒。它包括自动称重分配系统、连续混合和连续制粒、允许用户从称重分配到混合/制粒再到压片机。Nepveux为辉瑞公司的连续投资组合增加了更多的装置操作。可以根据产品选择所有或部分的平台使用。这将是开发创新型口服固体剂型（OSD）的主要方式，并将传统产品从批量生产转移到连续生产。在一个项目中，GEA公司和Freeman技术公司使用质量源于设计（QbD）的原则来了解原料的性质如何影响湿法制粒中的颗粒性质，以及颗粒性质如何确定片剂中的关键质量属性。使用Freeman公司的FT4粉末流变仪和GEA的ConsiGma 1高剪切湿式制粒机，显示颗粒的体积流动性质和片剂硬度之间存在直接的关系。研究人员在干法和湿法制粒方面做了相当多的工作，了解如何通过调整关键工艺参数来确定颗粒性质，以及颗粒性质如何与片剂的关键质量属性相关联。该公司目前正在销售Lenterra流量测量工具，它们是可以测量拖曳力和壁剪应力的工艺分析技术（PAT）装置，用于在线监测工艺或确定最佳工艺参数或制粒端点。

十一、改进材料的供料系统

连续生产口服固体剂型（OSD）方面的一些重要进展来自供料方面，因为在受控和准确的配置中实现成分（包括原料药）的良好供料是重要的，但具有挑战性。如礼来公司花了大量的时间来完善这项技术，准确性正在提升。因为更多地了解原材料的物理性质如何影响工艺，供应商正在为连续工艺提供设计解决方案，如Coperion K-tron的智能填充技术。同时，GEA公司在综合连续设备设计（如ConsiGma）中纳入了更好的供料机制。小型化和紧密集成使得设备设计取得重大改进。

十二、连续加工设施的优势

连续加工最大的吸引力之一就是允许设备体积和使用面积的减小。在典型的批量加工设备中，分散、制粒、研磨、混合、压片、包衣和次操作都在运行，每个都需要一个空间和额外的支持空间。在连续的设施中，它们连接在一起，可以放在单个空间中。使用连续生产所占的空间从3万～4万平方英尺下降到3000平方英尺或4000平方英尺。占地面积的减小降低了对公用事业的需求，减少了暖气、通风和空调（HVAC）等需求。制剂使用高活性的药物成分，已成为连续工艺的先决条件。使用传统的批量生产，在配药器、造粒机和工艺中的每个其他转移点都需要控制。连续生产将控制的需求从15～20点降低到了2点。在便携式连续微型和模块化（PCMM）中反映了控制和小型化趋势。在便携式GMP OSD设施中结合了G-Con的模块化生产和GEA公司的连续加工技术。辉瑞公司基于这个概念已经开发出了原型，这将允许装置在需要的地方得以快速部署。

十三、工艺分析技术（PAT）和工艺控制

设计和工艺分析技术对连续工艺至关重要。无法通过传统的工艺控制采样和离线实验室测试来控制连续工艺。工艺分析技术（PAT）在过去的5～10年有了显著的进步，已经成为连续发展的一个重要因素。研究人员正在使工人远离通过端口插入的大型仪器。在过去，这是一个挑战。

十四、对软件传感器的新的欣赏

药物生产公司也开始认识到软件传感器的优点和重要性，处理不同测量的计算机程序，根据这些测量的相互作用计算新的数据点，而不需要物理测量数据。一开始，每个人都在寻找最好的在线分析设备，但是现在可更好地了解工艺控制，人们意识到所需的数据已经存在。使用这些工具，预测模型更有意义。

制药业最大的担忧之一是监管对连续生产的态度。过去的一些现代化计划，如PAT和QBD，在美国FDA内部得到了较大的支持，但对执行检查或审评产品的团队而言并非如此。有些公司可能仍然担心这种情况会持续发生。如果很多人突然移到连续生产，这可能是一个问题。此外，美国FDA还招聘了更多的工程师（包括一些C-SOP的毕业生），并修改了检查计划，以便检查员专事于食品或药品，但不必两者都做。

十五、从接受到倡导

显然，美国FDA正在投入更多的资源来更好地了解连续加工，而且，随着更多的成功的结果被证明，该机构已经从接受技术转变为积极支持，甚至倡导。2016年底，CONTINUUS公司开始与美国FDA合作，构建一个端到端的连续生产线，用于研究和了解连续系统的监管审查的临界现象，如实时发布测试（RTRT）和追溯。C-SOPS公司帮助培训FDA的工作人员了解连续生产的概念和方法。同时，欧洲EMA批准了扬森公司在波多黎各的连续生产线可能激励更多的生产公司。监管机构已经邀请公司在实施连续生产之前与其讨论问题。制药公司处在批量替代开发较早的阶段，面临着“鸡与蛋”的局面。公司希望通过更多的案例来说服管理层在连续生产方面进行投资，而监管机构希望在发布具体的指导性文件之前看到更多的申请，但缺乏指导性文件会阻止公司对连续生产的申请。

最近，美国药典（USP）委员会越来越多地参与连续生产。该委员会在2017年6月举行了一次会议，指出参与可以帮助说服更多的公司更密切地评估连续生产。与此同时，越来越多的事实表明，更多的生产商正在努力将更现代的方法用于口服固体剂型（OSD）生产。

第六章 药物及药物中间体合成工艺介绍

目前，我国已成为全球药品的生产和出口大国，能够生产1500余种药品，在产能规模、成本控制、生产技术等方面具有较强的竞争力。但是，现在我国还不是药品生产强国，尤其是一些药品的生产工艺及技术和世界先进水平相比还有一定差距。近年来，我国科技人员努力赶超国际先进水平，对许多药物及药物中间体的合成工艺进行了革新和改进，获得许多专利授权，发表不少学术论文，本文撷取了其中一部分。

一、萘丁美酮合成新工艺

萘丁美酮（Nabumetone）是一种非酸性、非离子性前提药物，口服吸收后，经肝脏转化为活性产物6-甲氧基-2-萘乙酸（6-MNA），该活性代谢物通过抑制前列腺素合成从而具有抗炎、镇痛和解热作用。目前，萘丁美酮合成方法有多种，但现有方法均有一些不足之处，不利于工业化生产。前不久，重庆师范大学化学学院的周石洋等人经过深入研究，对萘丁美酮的生产工艺进行了研究和改进，提出了一条新工艺，并撰文发表在近期的《中国抗生素杂志》上。

非甾体抗炎药物萘丁美酮的新合成路线是以2-甲基-6萘酚为起始原料，先后经过甲基化反应、氯化反应、烷基化反应和脱羧反应等，最终合成目标产物萘丁美酮。经研究，在最佳实验条件下目标产物萘丁美酮的总收率达到约86.5%，其中间产物和目标产物的化学结构均经1H NMR、13C NMR和MS等方法进行了表征。该合成路线具有操作简单、收率高等优点，适合工业化生产。

二、地西泮关键中间体合成新方法

地西泮为苯二氮卓类抗焦虑药，具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用。7-氯-1、3-二氢-5-（苯基-d5）-2H-1、4-苯并二氮杂-2-酮为合成地西泮的关键中间体。目前，该中间体的合成方法有多种，但现有方法均有一些不足之处，不利于工业化生产。前不久，公安部物证鉴定中心的杜鸿雁等人经过深入研究，对该中间体的生产工艺进行了研究和改进，提出了一条新工艺，并撰文发表在《合成化学》上。

该地西泮关键中间体的合成新方法是以2-氨基-5-氯苯甲酸为起始原料，先后经过环化反应、格氏反应、水解反应、酰化反应、环合反应等步化学反应，最终合成地西泮关键中间体7-氯-1、3-二氢-5-（苯基-d5）-2H-1、4-苯并二氮杂-2-酮，其结构经过1 H NMR和HR-MS（ESI）的确证，该中间体只需再经过一步甲基化反应，即可合成地西泮，适合工业化生产。

三、特拉万星合成新工艺

特拉万星（telavancin）属脂糖肽类药物，是万古霉素的半合成衍生物，为快速杀菌的注射用抗生素，临床主要用于治疗耐药革兰阳性菌特别是甲氧西林耐药金葡菌（MRsA）感染。目前，特拉万星的合成方法有多种，但现有方法均有一些不足之处，不利于工业化生产。前不久，华东理工大学药学院的熊伦等人经过深入研究，对特拉万星的生产工艺进行了研究和改进，提出了一条新工艺，并撰文发表在《中国药科大学学报》上。

新工艺对特拉万星老工艺路线进行了改进，以癸醇为起始原料，先经过甲磺酰化反应、乙醇胺亲核取代反应、Fmoc保护反应和Parikh-Doering氧化反应等，得到N-（9-芴基-9-甲氧羰基）癸基氨基乙醛，再将盐酸万古霉素与N-（9-芴基-9-甲氧羰基）癸基氨基乙醛通过还原胺化反应、脱Fmoc保护反应、曼尼希反应等，最终制备得到特拉万星。该工艺对还原胺化反应和曼尼希反应这两步关键反应进行了详细的研究，优化了反应条件。工艺路线总收率约为46%（以万古霉素为起始原料），适合工业化生产。

四、沃拉帕沙关键中间体合成新工艺

沃拉帕沙是第一个抑制凝血酶——诱导和凝血酶受体激动剂肽（TRAP）——诱导抗血小板聚集的药物。硫酸沃拉帕沙可以减少心肌梗死病史、外周动脉疾病病史患者的血栓性心血管事件，临床一般联合使用阿司匹林和/或氯吡格雷。｛[5-（3-氟苯基）吡啶-2-基]甲基｝膦酸二乙酯盐酸盐是沃拉帕沙的关键中间体，目前，该中间体的合成方法有多种，但现有方法均有一些不足之处，不利于工业化生产。前不久，中国医药工业研究总院上海医药工业研究院化学制药新技术中心的张保寅等人经过深入研究，对该中间体的生产工艺进行了研究和改进，提出了一条新工艺，并撰文发表在《中国医药工业杂志》上。

新工艺以5-溴-2-甲基吡啶为起始原料，先经过间氯过氧苯甲酸氧化反应，得到5-溴-2-甲基吡啶-1-氧化物，再将5-溴-2-甲基吡啶-1-氧化物与三氟乙酸酐反应后，经过水解反应、游离得到5-溴-2-羟甲基吡啶，收率由老工艺的50%提高至68%，然后将5-溴-2-羟甲基吡啶再经过氯代反应、磷酸酯化反应、成盐反应等，得到[（5-溴吡啶-2-基）甲基]磷酸二乙酯盐酸盐，反应收率由老工艺的89%提高至93%，最后将[（5-溴吡啶-2-基）甲基]磷酸二乙酯盐酸盐与3-氟苯硼酸在四三苯基膦钯催化下进行Suzuki偶联反应，并通过成盐酸盐纯化反应，最终得到抗血栓药沃拉帕沙的关键中间体｛[5-（3-氟苯基）吡啶-2-基]甲基｝膦酸二乙酯盐酸盐，反应总收率约为46.4%（以5-溴-2-甲基吡啶计），纯度达到99.15%，适合工业化生产。

五、氯沙坦合成新工艺

氯沙坦（Losartan）是第一个口服非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（AIIA），现已在全球近百个国家和地区上市，临床主要用于原发性高血压。目前，氯沙坦的合成方法有多种，但现有方法均有一些不足之处，不利于工业化生产。前不久，安徽皖西学院生物与制药工程学院的臧永军等人经过深入研究，对氯沙坦的生产工艺进行了研究和改进，提出了一条新工艺，并撰文发表在《合成化学》上。

新工艺是以2-氰基-4′-溴甲基联苯和2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑为起始原料，依次经过N-烷基化反应、羟基化反应和四唑化反应等步骤，最终合成了氯沙坦，该工艺总收率约为73.9%，其结构经1H NMR和MS（ESI）确证，适合工业化生产。

六、达格列净合成新工艺

达格列净（Dapagliflozin）是一类新型抗糖尿病药物。为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，主要通过抑制表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，临床主要用于2型糖尿病的治疗。目前，达格列净的合成方法有多种，但现有方法均有一些不足之处，不利于工业化生产。前不久，中国药科大学的马力等人经过深入研究，对达格列净的生产工艺进行了研究和改进，提出了一条新工艺，并撰文发表在《中国药科大学学报》上。

新工艺对达格列净的老合成工艺进行了研究和改进，以1-氯-2-（4-乙氧基苄基）-4-碘苯和2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-溴代吡喃葡萄糖为起始原料，先后经过格式交换反应、催化偶联反应以及乙酰基脱除反应等，最终得到达格列净，工艺总收率约为50%。该工艺反应步骤少，产生废料少，反应条件温和，适合工业化生产。

七、左旋泮托拉唑钠合成新工艺

左旋泮托拉唑钠为胃壁细胞质子泵抑制剂，临床主要用于消化性溃疡出血、非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生、全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎等。左旋泮托拉唑钠疗效肯定，安全可靠，毒副作用小，患者耐受性好，比泮托拉唑钠、奥美拉唑和兰索拉唑更具竞争优势，可作为泮托拉唑钠的换代产品。目前，左旋泮托拉唑钠的合成方法有多种，但现有方法均有一些不足之处，不利于工业化生产。前不久，浙江师范大学行知学院的金龙等人经过深入研究，对左旋泮托拉唑钠的生产工艺进行了研究和改进，提出了一条新工艺，并撰文发表在《精细化工中间体》上。

新工艺以2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐和5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑为起始原料，首先在氢氧化钠水溶液条件下，经过缩合反应，得到中间体5-二氟甲氧基-2-｛[（3，4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫基｝-1H-苯并咪唑，然后再经过Sharpless不对称氧化反应，得到粗品左旋泮托拉唑钠，最后用丙酮进行重结晶，即可制得高纯度左旋泮托拉唑钠，该工艺总收率约为65.5%、纯度为99.90%，适合工业化生产。

八、吡喹酮合成新工艺

吡喹酮又名环吡异喹酮，为广谱抗寄生虫病药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对肺吸虫、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。其作用特点是疗效高、剂量小、疗程短、代谢快、毒性小和口服方便。现在它是治疗多种寄生虫病的首选药物。目前，吡喹酮的合成方法有一些不足之处，不利于工业化生产。前不久，宜兴市新宇化工有限公司的袁顺福等人经过深入研究，对吡喹酮的生产工艺进行了研究和改进，提出了一条新工艺，并申请了中国发明专利：“一种吡喹酮的制备方法”，专利号：CN105622606A。

该发明涉及抗寄生虫病药物领域，具体包括以下步骤：①将苯乙胺与氯乙酰氯反应制备得到化合物A；②将化合物A加入氢脱苄基溶液中反应得到化合物B；③将化合物B溶于水后加活性炭脱色一次，然后再将脱色后的化合物B溶于有机溶剂中加活性炭脱色第二次；④在碱性化合物环境下与环己甲酰氯环化反应得到吡喹酮粗品；⑤将步骤④中得到的吡喹酮粗品加入到活性炭中脱色，然后进行洗涤过滤重结晶得到精制吡喹酮。该制备方法得到的吡喹酮，产品白度高、纯度高，且工艺简单安全，对环境污染小，适合工业化生产。

九、索非布韦合成新工艺

索非布韦（Sofosbuvir）是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物，2013年作为治疗慢性丙肝的新药首次上市。临床试验证实，它针对1和4型丙肝该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率（SVR）高达90%；针对2型丙肝该药物联合利巴韦林的SVR为89%～95%；针对3型丙肝该药物联合利巴韦林的SVR为61%～63%。索非布韦对一些丙肝合并肝硬化的患者疗效也较显著。目前，索非布韦的合成方法有多种，但现有方法均有一些不足之处，不利于工业化生产。前不久，常州制药厂有限公司的陈永红等人经过深入研究，对索非布韦的生产工艺进行了研究和改进，提出了一条新工艺，并申请了中国发明专利：“一种索非布韦的制备方法”，专利号：CN106146588A。

该发明涉及一种索非布韦的制备方法，首先以3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖-γ-内酯为起始物料，先经过还原反应得到呋喃核糖中间体，然后与苯甲酰胞嘧啶在催化剂的作用下进行缩合反应得到胞嘧啶中间体，其在酸性条件下水解得到索非布韦合成的关键中间体核苷类似物，最后将该核苷类中间体与磷酸酯试剂连接，得到最终产品索非布韦。该合成方法操作简单、成本低，适用于工业化生产。该发明还公开了用于制备含磷活性物的有用中间体的合成工艺。

十、依非韦伦关键中间体合成新工艺

依非韦伦（Efavirenz）是首选的一线抗HIV病毒药物，属人免疫缺陷病毒-1型（HIV-1）的选择性非核苷反转录酶抑制剂（NNRTIS）。依非韦伦通过非竞争性结合并抑制HIV-1逆转录酶（RT）活性，作用于模板、引物或三磷酸核苷，兼有小部分竞争性的抑制作用，从而阻止病毒转录和复制。（S）-1-（2-氨基-5-氯苯基）-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇是依非韦伦合成的关键中间体，目前，该中间体的合成方法有多种，但现有方法均有一些不足之处，不利于工业化生产。前不久，武汉工程大学湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室的胡争朋等人经过深入研究，对该中间体的生产工艺进行了研究和改进，提出了一条新工艺，并撰文发表在《中国医药工业杂志》上。

新工艺是以对氯苯胺为起始原料，先与特戊酰氯反应，得到N-（4-氯苯基）-2、2-二甲基丙酰胺，将N-（4-氯苯基）-2、2-二甲基丙酰胺与三氟乙酸酐在三氯化铝作用下经过傅-克酰基化反应后，再进行酸性水解反应，得到4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐，该步反应革除了危险试剂正丁基锂的使用。然后将化合物4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐经过碱化反应，得到4-氯-2-三氟乙酰基苯胺，将化合物4-氯-2-三氟乙酰基苯胺在氯化锌和（lR，2S）-1-苯基-2-（1-吡咯烷基）-1-丙醇形成的催化体系中与少量纯品（S）-1-（2-氨基-5-氯苯基）-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇和环丙乙炔氯化镁经过不对称自催化反应，最终制得关键中间体（S）-1-（2-氨基-5-氯苯基）-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇。该步反应使用氯化锌代替价昂且危险的二乙基锌，收率由老工艺的79%提高至85.6%，配体4-氯-2-三氟乙酰基苯胺可被有效回收，回收率约为98%，从而降低了成本。优化后的新工艺反应条件温和，各步反应收率优良，总收率约为69.5%（以对氯苯胺计），适合工业化生产。

十一、萘丁美酮合成新工艺

萘丁美酮（Nabumetone）是一种非甾体抗炎药物，口服吸收后，经肝脏转化为主要活性产物6-甲氧基-2-萘乙酸（6-MNA），该活性代谢物通过抑制前列腺素合成具有抗炎、镇痛和解热作用，临床用于各种急/慢性关节炎以及运动性软组织损伤、扭伤和挫伤、术后疼痛、牙痛、痛经等。目前，萘丁美酮的合成方法有多种，但现有方法均有一些不足之处，不利于工业化生产。前不久，重庆师范大学活性物质生物技术教育部工程研究中心制剂工程研究所的周石洋等人经过深入研究，对萘丁美酮的生产工艺进行了研究和改进，提出了一条新工艺，并撰文发表在《中国抗生素杂志》上。

非甾体抗炎药物萘丁美酮的新合成路线是以2-甲基-6萘酚为起始原料，先后经过甲基化反应、氯化反应、烷基化反应和脱羧反应等，最终合成目标产物萘丁美酮。新工艺在最佳实验条件下目标产物萘丁美酮的总收率约达到86.5%，其中间产物和目标产物的化学结构均已经过1H NMR、13C NMR和MS等方法进行了表征。该合成路线具有操作简单、收率高等优点，适合工业化生产。

十二、酒石酸唑吡坦合成新工艺

酒石酸唑吡坦（Zolpidem）为一镇静催眠作用很强、口服吸收快的催眠药，临床用于偶发性失眠症和暂时性失眠症严重睡眠障碍的治疗。目前，酒石酸唑吡坦的合成方法有多种，但现有方法均有一些不足之处，不利于工业化生产。前不久，华东理工大学药学院绿色制药工艺与技术实验室的赵建宏等人经过深入研究，对酒石酸唑吡坦的生产工艺进行了研究和改进，提出了一条新工艺，并撰文发表在《中国医药工业杂志》上。

新工艺以甲苯为起始原料，先经过傅-克酰基化反应、溴化反应等，得到3-溴-4-对甲基苯基-4-氧代丁酸，然后将3-溴-4-对甲基苯基-4-氧代丁酸不经过纯化反应，直接与2-氨基-5-甲基吡啶进行缩合反应，得到2-[6-甲基-2-（对甲基苯基）咪唑并（1，2-a）-吡啶-3-基]乙酸，再将2-[6-甲基-2-（对甲基苯基）咪唑并（1，2-a）-吡啶-3-基]乙酸与二甲胺经酸胺进行缩合反应，得到唑吡坦，最后将唑吡坦与三-（+）-酒石酸进行成盐反应，得到酒石酸唑吡坦，该工艺总收率约为36%（以甲苯计）、纯度为99.8%，适合工业化生产。

第七章 中国绿色制药技术的发展与展望

近年来，国家将加快推进绿色工业发展提到了重要战略地位，党的十九大报告指出，必须坚定不移地贯彻创新、协调、绿色、开放、共享的科学发展理念。《中国制造2025》将生物医药及高性能医疗器械列为十大重点领域之一，将绿色发展作为重要的指导方针，明确提出实施传统制造业绿色化转型，加快构建高效、低碳、循环的绿色制造体系，促进工业和全社会绿色发展。在国家绿色制造顶层战略的引导下，伴随社会经济和工业技术的不断发展，医药“绿色制造”、清洁生产已成为药企提高核心竞争力、立足长远发展的重要课题。

一、绿色制药理念的兴起

（一）当今世界的污染问题到底有多严重？

世界卫生组织（WHO）与医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）发布的数据显示，2015年，全球约有900万人死于环境污染的影响，相当于全世界每年死亡人口的1/6。

图7.1 2005～2015年全球因各类污染致死人口估算

研究报告显示，化学污染物是导致人过早死亡的最大有害因素之一，并且与工业发展相关的环境空气污染、化学污染、职业性污染和土壤污染等问题愈发严重。与之相关的死亡人数从1990年的430万（9.2%）上升到2015年的550万（10.2%）。从统计来看，绝大部分（92%）与污染相关的死亡都发生在低收入和中等收入国家，而最严重的影响出现在那些正寻求高速发展和工业化的国家。

（二）如何破解制药工业对环境的污染？

中国的原料药产量和出口量均居世界第一位，原料药生产过程中出现的环境污染问题一直亟待解决，这到底是制药企业的工艺问题、认识不足、污染治理技术欠缺，还是经济能力受限？总体来讲，是工艺技术问题，污染源头潜藏在陈旧、粗放的工艺之中。破解制药行业环保问题的重点在于，企业应开发、引进和使用新技术和新工艺，提高产品收率，降低原材料消耗，从源头上减少制药生产过程中污染物的产生，而非因为受法律法规监管才被动治理，被迫采取治污行动，企业应该自觉提升技术水平、改变生产模式。

关于绿色制药，是先“制”后“治”，还是先“治”后“制”？正确的做法是“在化学转化的全过程中对污染进行预防，把污染从末端治理变为源头控制”。也就是说，通过采用绿色制药技术及革新工艺，减少药企安全、环保方面的隐患，降低成本和能耗，提升生产效率、降低三废生成量从而达到环保要求，实现企业的技术革新与长远发展。

与此同时，政府近年来加大环保监控和执行力度，相关环境监管日趋严格，新环保法落地实施等措施，既促进环境保护法制逐渐完善，也深刻影响整个制药行业的发展。

二、现代制药工业中的绿色化学技术

绿色制药生产工艺是在绿色化学的基础上开发的从源头上消除污染的生产工艺，是现代制药工艺的绿色化，其研究主要是围绕原料、化学反应、催化过程、溶剂使用、分离纯化和产品的绿色化来展开的。

图7.2 绿色制药工艺的研究范围

现阶段，各国在制药过程中都在努力寻求应用各种新的绿色化学技术，以有效减少污染物排放，实现制药工业清洁、绿色生产，并且与生态环境保持友好关系。例如，酶催化技术利用酶的高效选择性催化作用可制造出种类繁多的目的产物，具有选择性好、合成步骤少、多数能够在水相中进行、反应条件温和、催化效率高等优点，酶催化技术越来越多地用于有机合成，特别是不对称合成、光学活性化合物及天然产物的合成；电化学技术是一种全新的有机物借助电化学技术进行有机合成，通过电化学和化学工程等综合多种技术，使得产品的生产更加绿色环保；膜分离技术成本较低，而且耗能不高，生产效率却较高，同时产生很少的污染物，并且能够对废料进行有效的回收利用；磁化学技术可以控制制药化学反应，选择所需要的物质进行化学药品的生产，而且可以获得更高的纯度和精度，大大提升制药的精确性，降低生产成本。

相对其他绿色化学技术而言，连续性反应技术具有显著的环保优势，其化学品用量更少，“三废”产生更少；安全性更高，更适用于因安全问题而无法规模化应用的批次反应；参数和质量得到提高的同时易于工艺放大；而且节省成本，资金投入相比传统设备更少。相比传统的批次反应（间歇反应），在反应放大和优化的过程中，具有更高反应效率、更高重现性和稳定性，且所需试剂减少，自动化程度极高，大大节省人力资源。

三、绿色制药技术应用举例

（一）连续性反应技术应用进展

连续性反应技术是一项革命性、颠覆性的制药技术。它将为医药化工产业开启崭新的高效精细化时代，为医药行业的转型升级、提升创新能力、实现“零排放、绿色、可持续发展”提供有效的技术手段。正因为连续性反应具有传统工艺无法比拟的技术优势，全球医药研发者与制药巨头开始将目光转向该技术。

2016年，麻省理工学院（MIT）的Timothy F.Jamison教授和团队基于连续流动化学发明“冰箱大小的全自动药物生产机器”（见图7.3），作为“迷你工厂”以最终制剂的形式来生产临床上直接可用的药物，由此入选美国化学会旗下C＆EN评选的2016年顶级科研成果。

目前，该系统已经可以生产苯海拉明、盐酸利多卡因、地西泮、盐酸氟西汀的口服和外用液体制剂。下一步，MIT的科学家们希望将系统体积再缩小40%，增加合成更复杂药品的能力，并且将这种专利技术商业化。

图7.3 连续流系统药物生产设备（continuous-flow system）

（二）连续流动技术制造化疗药物Prexasertib的新工艺

2017年6月，制药巨头礼来公司（Eli Lilly）的研发人员Kevin P.Cole等人在Science上发表文章，报道了在cGMP规范下进行的小体积连续流动千克级化合物制备。他们生产了24千克的化疗候选药物——Prexasertib单乳酸盐单水合物，以满足临床试验的需求。通过在实验室的通风橱中使用连续的小型反应装置、萃取装置、旋蒸仪、结晶仪和过滤装置，以8个连续的单元操作，每天大约生成3千克的目标产物。相比于分批生产，连续过程的安全性更好，反应及纯化的收率和选择性也得到了提高。

图7.4 连续流动的生产装置

（三）应用连续性反应技术合成培南类抗生素关键中间体

作为培南类药物的关键中间体4-AA的生产过程就用到四醋酸铅作为氧化剂，4-AA在许多已经上市及临床阶段的青霉烯类和碳青霉烯类药物合成中都有广泛应用。

1.传统工艺

4-AA传统生产的关键步骤是脱出酰胺N-上的对甲氧基苯基保护基。最初文献报道的方法多采用硝酸铈铵（WO2007/4028A2）作为氧化剂通过氧化反应脱除，但是一般只能够得到中等的收率，且存在重金属污染。

研究证明，臭氧作为氧化剂可以很方便地脱除对甲氧基苯基保护基，反应原子经济性较高、选择性好、收率高，所得到的产品中不存在重金属残留，保证了产品的品质，随后臭氧被广泛应用于该反应的工业化批次反应生产。但是，臭氧本身的危害性和易爆炸性严重制约着生产效率，同时存在严重的安全隐患。

2.绿色制药技术

为克服以上难题，凯莱英开发了连续臭氧化反应工艺应用于该反应的工业化生产中（见图7.5）。与批次反应生产工艺相比，该工艺所采用的原料均为廉价易得的商业化原料，反应过程中避免了昂贵重金属的使用，避免了污染环境，同时降低了成本，各步反应条件温和、操作简便，每一步的中间体均可分离得到，且纯度和收率均较高，通过重结晶产品的纯度能够达99%以上，脱保护基这一步的收率可以达到90%以上，实现了第三线抗生素培南类药物中间体4-AA的规模化生产。

图7.5 4-AA的连续臭氧化生产

同时，为解决传统工艺路线长（见图7.6）、“三废”大和成本高的缺点，凯莱英基于连续低温反应技术和负载Rh金属催化剂催化的连续合环技术，开发了一条全新的合成路线（见图7.7）。

整条路线从4-AA出发，只需要三步反应即可合成出培南类药物的关键中间体MAP，成为目前世界上合成MAP最短的路线。在工艺优化中，凯莱英将连续低温反应技术应用于第一步反应，反应收率从批次的45%提高到60%，选择性从8∶1提高到20∶1，“三废”产生量减少30%。随后开发出负载的金属Rh催化剂并实现了连续催化的环化反应，在保持收率的同时，催化剂用量降低40%、催化剂流失降低80%，有效地降低了重金属污染风险。

图7.6 传统合成培南类药物关键中间体MAP的工艺路线

图7.7 MAP合成新工艺路线

该工艺与传统工艺相比，反应路线从6～9步减少到3步，物料用量降低40%，生产周期缩短60%，能源消耗减少45%，同时避免批次反应中金属铑回收中上千吨废溶剂处理，“三废”处理量减少65%，实现了MAP的规模化生产。除了新技术开发，凯莱英还自主研发了多种连续性反应设备（见图7.8）。

图7.8 连续流动的生产装置

（四）应用生物转化技术生产他汀类药物关键中间体

他汀类药物的一个共同的关键中间体BHA的合成使得他汀类药物结构中两个手性中心得以构建，因此它的合成是他汀类药物合成中的一个关键技术点，也是该类药物生产成本居高不下的原因所在。

1.传统工艺

按照传统化学合成法，BHA的生产将使用大量的有机催化剂和各种化学试剂，污染大同时立体选择性不高，后续分离纯化困难，导致成本增加。

2.绿色制药技术

凯莱英开发了一条全新的BHA合成路线（见图7.9），突破性地应用生物基因工程技术筛选出一种高选择性的二酮还原酶，可以实现顺式手性二醇的一次性引入，突破国外专利封锁，初步的成本估计仅为目前市场价格的60%，同时“三废”排放等指标仅为同类产品的20%。目前他汀类药物关键中间体及其衍生物的DMF已获得FDA审批。

通过酶催化合成技术优化他汀类药物关键中间体合成工艺，发挥生物技术高选择性和环境友好的优势，突破传统工艺路线的专利壁垒，有效节约成本，深度参与国际竞争。

图7.9 二酮还原酶还原BHA的反应示意图

同时企业利用生物转化技术，可以生产各种具有自主知识产权的高活性工程酶和非天然氨基酸，并广泛地运用于该类重磅药物的生产中，商业前景十分广阔。

生物转化技术已逐渐成为重要的绿色制药手段，通过基因筛选、克隆和进化，开发具有自主知识产权的生物催化剂并逐步建立酶库；利用生物工程技术进行人工修饰以获得更高活性、更强稳定性和更长生命周期的酶；通过固定化技术进一步改善酶的性质并提高利用效率；最后将酶催化和连续性反应技术相结合产生新的生产模式，例如运用连续性生物催化反应制备手性化合物，可大幅度提高生物催化剂的半衰期，并可实现在线活化。

从上述绿色制药技术实例中，能看出应用绿色解决方案已是制药企业寻求健康发展的不二选择。从礼来等药企巨头到凯莱英等领先企业，都开发出一系列绿色制药技术，包括连续性化学反应与生物转化等具有自主知识产权的核心技术。事实表明，以绿色化学技术替代传统化学技术，从工艺源头控制“三废”生成，提高收率、大幅度降低能耗和生产成本，实施绿色化学策略能为企业的长期可持续发展奠定坚实的基础。

四、绿色制药展望

绿色化学技术在制药工业中的应用，开辟了药物生产方面的一条新途径。绿色制药工艺的兴起是化学制药的终止，既减轻了化学制药对环境的污染，实现了生态环境的保护，又在一定程度上促进了制药工业的进步和发展，提升了制药工业的现代化水平，实现制药工业与环保事业的协调发展。

如今人们倡导绿色制药，也是因为制药界为人类健康事业奋斗到今天，需要跟上“新一轮科技革命和产业变革”的时代步伐，并以此为契机，实现我国从制药大国迈向“制药强国”的发展目标。